AZD4573 в новых комбинациях с противораковыми агентами у пациентов с запущенным раком крови

Критерии включения — основные

• Участник должен быть ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
• Должен пройти по крайней мере одну предшествующую линию терапии для лечения текущего заболевания, и клиническое исследование является лучшим вариантом для следующего лечения на основе предшествующего ответа и/или переносимости.
• Документально подтвержденное активное заболевание, требующее лечения, которое является r/r, определяется как: Рецидив заболевания после ответа по крайней мере на одну предшествующую(ие) линию(и) терапии или Прогрессирующее заболевание после завершения или по схеме лечения, предшествовавшей включению в исследование, или Заболевание, которое не добиться объективного ответа (CR или PR).
• Адекватная гематологическая функция.
• Адекватная функция органов при скрининге.
• Уровень мочевой кислоты < верхней границы нормы (ВГН).

Критерии включения — Модуль 1

- Участники с гистологически подтвержденным r/r DLBCL или r/r MZL, для которых клиническое исследование является лучшим вариантом для следующего лечения на основании ответа и/или переносимости предыдущих линий терапии.

ЧАСТЬ А

• Пациенты с р/р ДВККЛ, включая такие подтипы, как ДВККЛ, не уточненная иначе [БДУ], В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности [ВГВКЛ], первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома [ПМВКЛ] или крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная из индолентной В-клеточной лимфомы. -клеточные лимфомы (включая, помимо прочего, синдром Рихтера, трансформированную фолликулярную лимфому, трансформированную MZL) или r/r MZL: пациенты с r/r MZL также имеют право на участие. В случае, если свежая биопсия опухоли недоступна, приемлемы архивные образцы опухоли, если они сделаны через 24 месяца.

ЧАСТЬ B • Пациенты с р/р de novo только р/р ДВККЛ, биопсия свежей опухоли, сделанная при скрининге или в течение 60 дней до запланированной 1-й дозы, за исключением случаев, когда какое-либо противораковое лечение проводилось после биопсии опухоли, но до начала исследуемого лечения.

• Наличие рентгенологически определяемой лимфаденопатии или экстранодального лимфоидного злокачественного новообразования.
• Участники должны были потерпеть неудачу по крайней мере в двух предшествующих методах лечения текущего заболевания. Пациенты не должны иметь права на лечебные варианты лечения, и стандартная терапия (включая терапию CAR-T-клетками) недоступна.
• Адекватная гематологическая функция при скрининге: отсутствие поддержки фактора роста в течение 14 дней до даты скрининговой лабораторной оценки; Никаких переливаний в течение 7 дней до даты скрининговой лабораторной оценки.
• Необязательная биопсия опухоли во время исследования: участникам также предлагается согласиться и пройти необязательную биопсию опухоли при прогрессировании заболевания для поддержки корреляционных исследований биомаркеров.
• Все участники должны быть готовы и способны предоставить обязательную базовую биопсию/аспирацию костного мозга.

Критерии включения - Модуль 2

- Пациенты с гистологически подтвержденным r/r MCL, для которых клиническое исследование является лучшим вариантом (по мнению исследователя) для следующего лечения на основании ответа и/или переносимости предыдущих линий терапии.

ЧАСТЬ А

• Пациенты с р/р МКЛ:

  • Диагноз должен быть подтвержден биопсией и иммуногистологически.
  • Опухолевая ткань также должна быть доступна для отправки в компанию «АстраЗенека» для исследования патологии.
• Наличие рентгенологически определяемой лимфаденопатии или экстранодального лимфоидного злокачественного новообразования
• Пациенты должны иметь неэффективность по крайней мере одной предшествующей терапии для лечения текущего заболевания и не иметь права на лечение с целью излечения (например, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток [HCT]). Подходящие пациенты включают как BTKi-наивных, так и BTKi-экспонированных.
• Адекватная гематологическая функция при скрининге: отсутствие поддержки фактора роста в течение 14 дней до даты скрининговой лабораторной оценки; Никаких переливаний в течение 7 дней до даты скрининговой лабораторной оценки.
• Необязательная биопсия опухоли во время исследования: участникам также предлагается согласиться и пройти необязательную биопсию опухоли при прогрессировании заболевания для поддержки корреляционных исследований биомаркеров.
• Все участники должны быть готовы и способны предоставить обязательную базовую биопсию/аспирацию костного мозга.

Критерии исключения — основные

• Участники с несекреторной миеломой.
• За исключением алопеции, любая нерешенная негематологическая токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения.
• Наличие или наличие в анамнезе лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеального заболевания или компрессии спинного мозга.
• История предшествующего негематологического злокачественного новообразования, за исключением следующего: злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без признаков активного заболевания в течение > 1 года до скрининга, и лечащий врач считает, что риск рецидива низкий; Адекватно пролеченная меланома лентиго малигна без признаков заболевания или адекватно контролируемый немеланомный рак кожи; Адекватно пролеченная карцинома in situ без текущих признаков заболевания.
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких), или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая артериальная гипертензия, или активные геморрагические диатезы в анамнезе, или неконтролируемые активные системные грибковые, бактериальные, вирусная или другая инфекция или внутривенное противоинфекционное лечение в течение двух недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Известный анамнез заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С.
• Любой из следующих кардиологических критериев: интервал QT в покое, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс, полученный по одной электрокардиограмме (ЭКГ); любые клинически значимые нарушения ритма (за исключением участников с установленным кардиостимулятором), проводимости или морфологии ЭКГ покоя); любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, следует использовать с осторожностью, и их нельзя использовать, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение периода оценки DLT (Часть A) или во время запланированных оценок ЭКГ.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на миметики BH3 или гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам исследуемого препарата в анамнезе.
• Документально подтвержденное и продолжающееся лечение недостаточности надпочечников или панкреатита.
• В анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев до первой дозы: аортокоронарного шунтирования; ангиопластика; сосудистый стент; инфаркт миокарда; стенокардия; застойная сердечная недостаточность (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии; мерцательная аритмия, которая расценивается лечащим врачом как неконтролируемая; геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любые другие кровотечения в ЦНС.

Критерии исключения: Модуль 1

• Текущая рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка, обширная резекция тонкой кишки, которая может повлиять на абсорбцию, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, кишечная непроходимость или желудочные ограничения и бариатрическая хирургия.
• Предшествующее использование стандартной противолимфомной терапии или лучевой терапии в течение 14 дней после получения первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы. Участники, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С.
• Активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция.
• Требует или получает терапевтические антикоагулянты, за исключением гепаринов короткого действия, в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения. Новые пероральные антикоагулянты разрешены, за исключением начального периода лечения высокими дозами.
• Участники двойной антитромбоцитарной и терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К.
• История или текущая подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Критерии исключения: Модуль 2

• Текущая рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка, обширная резекция тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или ограничения желудка и бариатрическая хирургия.
• Предшествующее использование стандартной противолимфомной терапии или лучевой терапии в течение 14 дней после получения первой дозы исследуемого препарата.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К.
• Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы. Участники, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С.
• Активная ЦМВ-инфекция.
• Требует или получает терапевтические антикоагулянты, за исключением гепаринов короткого действия, в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения. Новые пероральные антикоагулянты разрешены, за исключением начального периода лечения высокими дозами.
• Участники двойной антитромбоцитарной и терапевтической антикоагулянтной терапии.
• История или текущая подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия