AZD4573 v nových kombinacích s protirakovinnými látkami u pacientů s pokročilou rakovinou krve

Kritéria zahrnutí – jádro

• Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie pro léčbu současného onemocnění a klinická studie je nejlepší volbou pro další léčbu na základě předchozí odpovědi a/nebo snášenlivosti.
• Zdokumentované aktivní onemocnění vyžadující léčbu, které je r/r definováno jako: Recidiva onemocnění po reakci na alespoň jednu předchozí linii terapie nebo Progresivní onemocnění po dokončení nebo v léčebném režimu předcházejícím vstupu do studie nebo Onemocnění, které nepokračovalo dosáhnout objektivní reakce (CR nebo PR).
• Přiměřená hematologická funkce.
• Přiměřená funkce orgánů při screeningu.
• Hladina kyseliny močové < horní hranice normálu (ULN).

Kritéria zahrnutí – Modul 1

- Účastníci s histologicky potvrzeným r/r DLBCL nebo r/r MZL, pro které je klinická studie nejlepší volbou pro další léčbu na základě odpovědi a/nebo snášenlivosti na předchozí linie terapie.

ČÁST A

• Pacienti s r/r DLBCL, včetně podtypů, jako je DLBCL jinak nespecifikovaný [NOS], B buněčný lymfom vysokého stupně [HGBCL], primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom [PMBCL] nebo velkobuněčný B lymfom transformovaný z indolentního B -buněčné lymfomy (včetně, aniž by byl výčet omezující, Richterova syndromu, transformovaného folikulárního lymfomu, transformovaného MZL) nebo r/r MZL: pacienti s r/r MZL jsou rovněž způsobilí. V případě, že není k dispozici čerstvá biopsie nádoru, jsou přijatelné archivní vzorky nádoru, pokud jsou provedeny do 24 měsíců

ČÁST B • Pacienti s pouze r/r de novo r/r DLBCL, čerstvou biopsií nádoru, provedenou při screeningu nebo do 60 dnů před plánovanou 1. dávkou, pokud nebyla po biopsii nádoru podána žádná protinádorová léčba, ale před zahájením studijní léčby.

• Přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignity.
• Účastníci musí selhat alespoň ve dvou předchozích terapiích pro léčbu současného onemocnění. Pacienti nesmějí mít nárok na možnosti kurativní léčby a nemají k dispozici žádnou standardní terapii (včetně terapie CAR-T buňkami).
• Přiměřená hematologická funkce při screeningu: Žádná podpora růstového faktoru během 14 dnů před datem screeningového laboratorního hodnocení; Žádné transfuze do 7 dnů před datem screeningového laboratorního vyšetření.
• Volitelná biopsie nádoru ve studii: Účastníkům se také doporučuje, aby souhlasili a podstoupili volitelnou biopsii nádoru při progresi onemocnění na podporu studií korelačních biomarkerů.
• Všichni účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout povinnou základní biopsii/aspirát kostní dřeně.

Kritéria zahrnutí – Modul 2

- Pacienti s histologicky potvrzeným r/r MCL, pro které je klinická studie nejlepší volbou (podle názoru zkoušejícího) pro další léčbu na základě odpovědi a/nebo snášenlivosti na předchozí linie terapie.

ČÁST A

• Pacienti s r/r MCL:

  • Diagnóza musí být potvrzena biopsií a musí být imunohistologicky charakterizována.
  • Nádorová tkáň musí být také k dispozici pro odeslání společnosti AstraZeneca k testování patologie.
• Přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignity
• Pacienti musí mít neúspěšnou alespoň jednu předchozí terapii pro léčbu současného onemocnění a nesmí být způsobilí pro léčbu s léčebným záměrem (např. alogenní transplantace hematopoetických buněk [HCT]). Mezi způsobilé pacienty patří jak BTKi-naivní, tak BTKi-exponované.
• Přiměřená hematologická funkce při screeningu: Žádná podpora růstového faktoru během 14 dnů před datem screeningového laboratorního hodnocení; Žádné transfuze do 7 dnů před datem screeningového laboratorního vyšetření.
• Volitelná biopsie nádoru ve studii: Účastníkům se také doporučuje, aby souhlasili a podstoupili volitelnou biopsii nádoru při progresi onemocnění na podporu studií korelačních biomarkerů.
• Všichni účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout povinnou základní biopsii/aspirát kostní dřeně.

Kritéria vyloučení – jádro

• Účastníci s nesekrečním myelomem.
• S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené nehematologické toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studijní léčby.
• Přítomnost nebo anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy.
• Předchozí nehematologická malignita v anamnéze s výjimkou následujících: Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění po dobu > 1 roku před screeningem a ošetřující lékař ji považoval za nízkou riziko recidivy; Adekvátně léčený lentigo maligna melanom bez známek onemocnění nebo adekvátně kontrolovaná nemelanomatózní rakovina kůže; Adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění.
• Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. těžké poškození jater, intersticiální onemocnění plic) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy nebo nekontrolovaná hypertenze, anamnéza nebo aktivní krvácející diatézy nebo nekontrolované aktivní systémové mykotické, bakteriální, virová nebo jiná infekce nebo IV protiinfekční léčba během dvou týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C.
• Jakékoli z následujících srdečních kritérií: Klidový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 470 ms získaný z jednoho elektrokardiogramu (EKG); jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu (s výjimkou účastníků s kardiostimulátorem), vedení nebo morfologii klidového EKG); jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let. Doprovodné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc, by měly být používány s opatrností a nelze je používat počínaje první dávkou studovaného léku a během období hodnocení DLT (část A) nebo během plánovaného hodnocení EKG.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na mimetika BH3 v anamnéze nebo přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky studijní léčby v anamnéze.
• Zdokumentované potvrzení a pokračující léčba nedostatečnosti nadledvin nebo pankreatitidy.
• Anamnéza během předchozích 6 měsíců před první dávkou: bypass koronární artérie; angioplastika; cévní stent; infarkt myokardu; angina pectoris; městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥ 2); ventrikulární arytmie vyžadující kontinuální terapii; fibrilace síní, která je ošetřujícím lékařem posouzena jako nekontrolovaná; hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do CNS.

Kritéria vyloučení: Modul 1

• Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, resekce žaludku, rozsáhlá resekce tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní vstřebávání, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, obstrukce střev nebo omezení žaludku a bariatrická chirurgie.
• Předchozí použití standardní antilymfomové terapie nebo radiační terapie do 14 dnů od podání první dávky studijní léčby.
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A.
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy. Účastníci užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C.
• Aktivní infekce cytomegalovirem (CMV).
• Vyžaduje nebo dostává terapeutická antikoagulancia, s výjimkou krátkodobě působících heparinů, do 7 dnů od první dávky studijní léčby. Nová perorální antikoagulancia jsou povolena s výjimkou počátečního období léčby vysokými dávkami.
• Účastníci na duální antiagregační a terapeutické antikoagulační léčbě.
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
• Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

Kritéria vyloučení: Modul 2

• Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku, rozsáhlá resekce tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní vstřebávání, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo omezení žaludku a bariatrická chirurgie.
• Předchozí použití standardní antilymfomové terapie nebo radiační terapie do 14 dnů od podání první dávky studijní léčby.
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A.
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy. Účastníci užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C.
• Aktivní CMV infekce.
• Vyžaduje nebo dostává terapeutická antikoagulancia, s výjimkou krátkodobě působících heparinů, do 7 dnů od první dávky studijní léčby. Nová perorální antikoagulancia jsou povolena s výjimkou počátečního období léčby vysokými dávkami.
• Účastníci na duální antiagregační a terapeutické antikoagulační léčbě.
• Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie