AZD4573 dans de nouvelles combinaisons avec des agents anticancéreux chez les patients atteints d'un cancer du sang avancé

Critères d'inclusion - Essentiel

• Le participant doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Doit avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour le traitement de la maladie actuelle et une étude clinique est la meilleure option pour le prochain traitement en fonction de la réponse antérieure et/ou de la tolérabilité.
• Maladie active documentée nécessitant un traitement qui est r/r définie comme : Récidive de la maladie après réponse à au moins une ou plusieurs lignes de traitement antérieures ou Maladie évolutive après la fin ou sur le régime de traitement précédant l'entrée dans l'étude ou Maladie qui n'a pas obtenir une réponse objective (CR ou PR).
• Fonction hématologique adéquate.
• Fonction organique adéquate lors du dépistage.
• Niveau d'acide urique < limite supérieure de la normale (LSN).

Critères d'inclusion - Module 1

- Participants avec histologiquement confirmé, DLBCL r/r ou MZL r/r, pour qui une étude clinique est la meilleure option pour le prochain traitement en fonction de la réponse et/ou de la tolérabilité aux lignes de traitement précédentes.

PARTIE A

• Patients atteints de DLBCL r/r, y compris des sous-types tels que le DLBCL non spécifié [NOS], le lymphome à cellules B de haut grade [HGBCL], le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B [PMBCL] ou le lymphome à grandes cellules B transformé à partir d'un lymphome B indolent -lymphomes cellulaires (y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome de Richter, le lymphome folliculaire transformé, le MZL transformé) ou le MZL r/r : les patients atteints de MZL r/r sont également éligibles. Dans le cas où une biopsie tumorale fraîche n'est pas disponible, des échantillons tumoraux d'archives sont acceptables, s'ils sont effectués avec 24 mois

PARTIE B • Patients atteints de DLBCL r/r de novo r/r uniquement, biopsie tumorale fraîche, effectuée lors de la sélection ou dans les 60 jours avant la 1ère dose prévue, à moins qu'un traitement anticancéreux n'ait été administré après la biopsie tumorale, mais qu'un traitement à l'étude ait déjà été initié.

• Présence d'une lymphadénopathie mesurable par radiographie ou d'une tumeur maligne lymphoïde extranodale.
• Les participants doivent avoir échoué au moins deux traitements antérieurs pour le traitement de la maladie actuelle. Les patients ne seront pas éligibles aux options de traitement curatif et ne disposeront d'aucune thérapie standard (y compris la thérapie cellulaire CAR-T).
• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage : aucun facteur de croissance pris en charge dans les 14 jours précédant la date de l'évaluation en laboratoire du dépistage ; Aucune transfusion dans les 7 jours précédant la date de l'évaluation du laboratoire de dépistage.
• Biopsie tumorale facultative lors de l'étude : les participants sont également encouragés à consentir et à subir une biopsie tumorale facultative à la progression de la maladie pour soutenir les études de biomarqueurs corrélatifs.
• Tous les participants doivent être disposés et capables de fournir une biopsie/aspiration obligatoire de la moelle osseuse de base.

Critères d'inclusion - Module 2

- Patients atteints de MCL r/r confirmé histologiquement pour lesquels une étude clinique est la meilleure option (de l'avis de l'investigateur) pour le prochain traitement en fonction de la réponse et/ou de la tolérabilité aux lignes de traitement précédentes.

PARTIE A

• Patients atteints de MCL r/r :

  • Le diagnostic doit être confirmé par biopsie et caractérisé immunohistologiquement.
  • Le tissu tumoral doit également être disponible pour être envoyé à AstraZeneca pour des tests de pathologie.
• Présence d'une lymphadénopathie mesurable par radiographie ou d'une tumeur maligne lymphoïde extranodale
• Les patients doivent avoir échoué à au moins un traitement antérieur pour le traitement de la maladie actuelle et ne pas être éligibles à un traitement à visée curative (par ex. transplantation allogénique de cellules hématopoïétiques [HCT]). Les patients éligibles incluent à la fois les patients naïfs au BTKi et les patients exposés au BTKi.
• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage : aucun facteur de croissance pris en charge dans les 14 jours précédant la date de l'évaluation en laboratoire du dépistage ; Aucune transfusion dans les 7 jours précédant la date de l'évaluation du laboratoire de dépistage.
• Biopsie tumorale facultative lors de l'étude : les participants sont également encouragés à consentir et à subir une biopsie tumorale facultative à la progression de la maladie pour soutenir les études de biomarqueurs corrélatifs.
• Tous les participants doivent être disposés et capables de fournir une biopsie/aspiration obligatoire de la moelle osseuse de base.

Critères d'exclusion - Noyau

• Participants atteints de myélome non sécrétoire.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non hématologique non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude.
• Présence ou antécédents de lymphome du système nerveux central (SNC), de maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière.
• Antécédents de malignité non hématologique, à l'exception de ce qui suit : malignité traitée à visée curative et sans signe de maladie active depuis > 1 an avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant ; Mélanome à lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ou cancer de la peau non mélanomateux correctement contrôlé ; Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
• Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée (p. ex., insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle), ou d'affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées, ou d'hypertension non contrôlée, d'antécédents ou de diathèses hémorragiques actives ou actives systémiques fongiques, bactériennes, infection virale ou autre, ou traitement anti-infectieux IV dans les deux semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C.
• L'un des critères cardiaques suivants : intervalle QT au repos corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec obtenu à partir d'un seul électrocardiogramme (ECG) ; toute anomalie cliniquement importante du rythme (sauf pour les participants porteurs d'un stimulateur cardiaque), de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ); tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans. Les médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QTc doivent être utilisés avec prudence et ne peuvent pas être utilisés à partir de la première dose du médicament à l'étude et pendant la période d'évaluation DLT (partie A) ou pendant les évaluations ECG prévues.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux mimétiques BH3 ou antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du traitement à l'étude.
• Confirmation documentée et traitement continu de l'insuffisance des glandes surrénales ou de la pancréatite.
• Antécédents, au cours des 6 mois précédant la première dose, de : greffe de pontage aortocoronarien ; angioplastie; endoprothèse vasculaire; infarctus du myocarde; angine de poitrine; insuffisance cardiaque congestive (Classe ≥ 2 de la New York Heart Association); arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu ; la fibrillation auriculaire, jugée non maîtrisée par le médecin traitant ; accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central.

Critères d'exclusion : Module 1

• Nausées et vomissements réfractaires actuels, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac, résection étendue de l'intestin grêle susceptible d'affecter l'absorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, occlusion intestinale ou restrictions gastriques et chirurgie bariatrique.
• Utilisation antérieure d'un traitement anti-lymphome standard ou d'une radiothérapie dans les 14 jours suivant la réception de la première dose du traitement à l'étude.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les participants recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude.
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C.
• Infection active à cytomégalovirus (CMV).
• Nécessite ou reçoit des anticoagulants thérapeutiques, à l'exception des héparines à courte durée d'action, dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les nouveaux anticoagulants oraux sont autorisés, sauf pour la période de traitement initiale à forte dose.
• Participants sous double traitement antiplaquettaire et anticoagulant thérapeutique.
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents.
• Antécédents ou en cours de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée

Critères d'exclusion : Module 2

• Nausées et vomissements réfractaires actuels, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac, résection étendue de l'intestin grêle susceptible d'affecter l'absorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, occlusion intestinale partielle ou complète, ou restrictions gastriques et chirurgie bariatrique.
• Utilisation antérieure d'un traitement anti-lymphome standard ou d'une radiothérapie dans les 14 jours suivant la réception de la première dose du traitement à l'étude.
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les participants recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude.
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C.
• Infection à CMV active.
• Nécessite ou reçoit des anticoagulants thérapeutiques, à l'exception des héparines à courte durée d'action, dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les nouveaux anticoagulants oraux sont autorisés, sauf pour la période de traitement initiale à forte dose.
• Participants sous double traitement antiplaquettaire et anticoagulant thérapeutique.
• Antécédents ou en cours de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée