AZD4573 uusissa yhdistelmissä syövän vastaisten aineiden kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt verisyöpä

Sisällyttämiskriteerit – ydin

• Osallistujan tulee olla ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
• Hänen on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitolinja nykyisen sairauden hoitoon, ja kliininen tutkimus on paras vaihtoehto seuraavaa hoitoa varten aikaisemman vasteen ja/tai siedettävyyden perusteella.
• Dokumentoitu aktiivinen sairaus, joka vaatii hoitoa, joka on r/r määritelty seuraavasti: Sairauden uusiutuminen vasteen jälkeen vähintään yhteen aikaisempaan hoitolinjaan tai Progressiivinen sairaus tutkimukseen tuloa edeltävän hoito-ohjelman päätyttyä tai sen aikana tai sairaus, joka ei saavuttaa objektiivinen vastaus (CR tai PR).
• Riittävä hematologinen toiminta.
• Riittävä elinten toiminta seulonnassa.
• Virtsahappotaso < normaalin yläraja (ULN).

Osallistumiskriteerit – moduuli 1

- Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu, r/r DLBCL tai r/r MZL, joille kliininen tutkimus on paras vaihtoehto seuraavaa hoitoa varten aiempien hoitolinjojen vasteen ja/tai siedettävyyden perusteella.

OSA A

• Potilaat, joilla on r/r DLBCL, mukaan lukien alatyypit, kuten DLBCL, jota ei ole erikseen määritelty [NOS], korkea-asteen B-solulymfooma [HGBCL], primaarinen välikarsina suuri B-solulymfooma [PMBCL] tai suuri B-solulymfooma, joka on transformoitu indolentista B:stä -solulymfoomat (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta Richterin oireyhtymä, transformoitu follikulaarinen lymfooma, transformoitu MZL) tai r/r MZL: myös potilaat, joilla on r/r MZL, ovat kelvollisia. Jos tuoretta kasvainbiopsiaa ei ole saatavilla, arkistoidut kasvainnäytteet hyväksytään, jos ne on tehty 24 kuukauden kuluttua

OSA B • Potilaat, joilla on vain r/r de novo r/r DLBCL, tuore kasvainbiopsia, tehty seulonnassa tai 60 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä annostusta, ellei kasvainbiopsian jälkeen ole annettu syöpähoitoa, mutta ennen aloitettua tutkimushoitoa.

• Röntgenkuvallisesti mitattavissa oleva lymfadenopatia tai ekstranodaalinen lymfaattinen pahanlaatuisuus.
• Osallistujien on täytynyt epäonnistua vähintään kahdessa aikaisemmassa terapiassa nykyisen sairauden hoitoon. Potilaat eivät saa olla oikeutettuja parantaviin hoitovaihtoehtoihin, eikä heillä ole saatavilla standardihoitoa (mukaan lukien CAR-T-soluhoito).
• Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa: Ei kasvutekijätukea 14 päivää ennen seulontalaboratorioarviointia; Ei verensiirtoja 7 päivää ennen seulontalaboratorioarviointia.
• Valinnainen kasvainbiopsia tutkimuksessa: Osallistujia rohkaistaan ​​myös suostumaan valinnaiseen kasvainbiopsiaan ja suorittamaan valinnainen kasvainbiopsia taudin etenemisen yhteydessä korrelatiivisten biomarkkeritutkimusten tukemiseksi.
• Kaikkien osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä toimittamaan pakollinen perusluuytimen biopsia/aspiraatti.

Osallistumiskriteerit – moduuli 2

- Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu r/r MCL, joille kliininen tutkimus on paras vaihtoehto (tutkijan mielestä) seuraavaa hoitoa varten aiempien hoitomuotojen vasteen ja/tai siedettävyyden perusteella.

OSA A

• Potilaat, joilla on r/r MCL:

  • Diagnoosi on vahvistettava biopsialla ja sen on oltava immunohistologisesti karakterisoitu.
  • Kasvainkudoksen on myös oltava saatavilla AstraZenecalle patologisen tarkastuksen suorittamista varten.
• Röntgenkuvallisesti mitattavissa oleva lymfadenopatia tai ekstranodaalinen lymfaattinen pahanlaatuisuus
• Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään yhdestä aikaisemmasta terapiasta nykyisen sairauden hoitoon, eivätkä he ole oikeutettuja parantavaan hoitoon (esim. allogeeninen hematopoieettinen solusiirto [HCT]). Tukikelpoisia potilaita ovat sekä BTKi-naiivit että BTKi-altistuneet.
• Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa: Ei kasvutekijätukea 14 päivää ennen seulontalaboratorioarviointia; Ei verensiirtoja 7 päivää ennen seulontalaboratorioarviointia.
• Valinnainen kasvainbiopsia tutkimuksessa: Osallistujia rohkaistaan ​​myös suostumaan valinnaiseen kasvainbiopsiaan ja suorittamaan valinnainen kasvainbiopsia taudin etenemisen yhteydessä korrelatiivisten biomarkkeritutkimusten tukemiseksi.
• Kaikkien osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä toimittamaan pakollinen perusluuytimen biopsia/aspiraatti.

Poissulkemiskriteerit – ydin

• Osallistujat, joilla on ei-sekretorinen myelooma.
• Hiustenlähtöä lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat ei-hematologiset toksisuusvaikutukset, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) 1. asteen tutkimushoidon aloitushetkellä.
• Keskushermoston (CNS) lymfooman, leptomeningeaalisairauden tai selkäytimen kompression olemassaolo tai historia.
• Aiempi ei-hematologinen pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia: Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta > 1 vuoden ajan ennen seulontaa ja hoitava lääkäri katsoi, että uusiutumisriski on pieni; Riittävästi hoidettu lentigo maligna melanooma ilman merkkejä sairaudesta tai riittävästi hallinnassa ei-melanomatoottista ihosyöpää; Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
• Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet tai hallitsemattomat verenpainetaudit, aiempi tai aktiivinen verenvuotodiateesi tai hallitsematon aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio tai IV anti-infektiivinen hoito kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio.
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota.
• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä: Lepo-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 470 ms yhdestä elektrokardiogrammista (EKG) saatuna; kaikki kliinisesti tärkeät rytmihäiriöt (paitsi osallistujat, joilla on sydämentahdistin), johtuminen tai lepo-EKG:n morfologia; kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille. Samanaikaisia ​​lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc:tä, tulee käyttää varoen, eikä niitä saa käyttää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta alkaen ja DLT-arviointijakson (osa A) aikana tai suunniteltujen EKG-arviointien aikana.
• Aiemmin esiintynyt vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita BH3-mimeetteille tai yliherkkyyttä tutkimushoidon aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille.
• Lisämunuaisen vajaatoiminnan tai haimatulehduksen dokumentoitu vahvistus ja jatkuva hoito.
• Anamneesi edellisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta: sepelvaltimon ohitusleikkaus; angioplastia; verisuonten stentti; sydäninfarkti; angina pectoris; sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥ 2); kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa; eteisvärinä, jonka hoitava lääkäri pitää hallitsemattomana; hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto.

Poissulkemiskriteerit: moduuli 1

• Nykyinen tulehduksellinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun resektio, laaja ohutsuolen resektio, joka todennäköisesti vaikuttaa imeytymiseen, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, suolen tukkeuma tai mahalaukun rajoitukset ja bariatrinen leikkaus.
• Normaalin lymfoomahoidon tai sädehoidon aikaisempi käyttö 14 päivän kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamisesta.
• Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoreilla.
• Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä. Osallistujat, jotka saavat protonipumpun estäjiä ja vaihtavat H2-reseptorin antagonisteihin tai antasideihin, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota.
• Aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio.
• Vaatii tai saa terapeuttisia antikoagulantteja, lyhytvaikutteisia hepariineja lukuun ottamatta, 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Uudet oraaliset antikoagulantit ovat sallittuja, lukuun ottamatta alkuvaiheen suuriannoksista hoitojaksoa.
• Osallistujat kaksoisverihiutaleiden vastaisessa ja terapeuttisessa antikoagulanttihoidossa.
• Vaatii tai saa antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla.
• Aiempi tai todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

Poissulkemiskriteerit: moduuli 2

• Nykyinen tulehduksellinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun resektio, laaja ohutsuolen resektio, joka todennäköisesti vaikuttaa imeytymiseen, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suolen tukos tai mahalaukun rajoitukset ja bariatrinen leikkaus.
• Normaalin lymfoomahoidon tai sädehoidon aikaisempi käyttö 14 päivän kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamisesta.
• Vaatii tai saa antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla.
• Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoreilla.
• Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä. Osallistujat, jotka saavat protonipumpun estäjiä ja vaihtavat H2-reseptorin antagonisteihin tai antasideihin, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota.
• Aktiivinen CMV-infektio.
• Vaatii tai saa terapeuttisia antikoagulantteja, lyhytvaikutteisia hepariineja lukuun ottamatta, 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Uudet oraaliset antikoagulantit ovat sallittuja, lukuun ottamatta alkuvaiheen suuriannoksista hoitojaksoa.
• Osallistujat kaksoisverihiutaleiden vastaisessa ja terapeuttisessa antikoagulanttihoidossa.
• Aiempi tai todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia