AZD4573 in nuove combinazioni con agenti antitumorali in pazienti con tumore del sangue avanzato

Criteri di inclusione - Nucleo

• Il partecipante deve avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Deve aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia per il trattamento della malattia attuale e uno studio clinico è l'opzione migliore per il trattamento successivo in base alla risposta precedente e/o alla tollerabilità.
• Malattia attiva documentata che richiede un trattamento r/r definito come: Recidiva della malattia dopo la risposta ad almeno una o più linee di terapia precedenti o Malattia progressiva dopo il completamento o durante il regime di trattamento precedente all'ingresso nello studio o Malattia che non ha ottenere una risposta obiettiva (CR o PR).
• Adeguata funzionalità ematologica.
• Adeguata funzionalità degli organi allo screening.
• Livello di acido urico < limite superiore della norma (ULN).

Criteri di inclusione - Modulo 1

- Partecipanti con DLBCL r/r confermato istologicamente o MZL r/r, per i quali uno studio clinico è l'opzione migliore per il trattamento successivo in base alla risposta e/o alla tollerabilità alle precedenti linee di terapia.

PARTE A

• Pazienti con DLBCL r/r, inclusi sottotipi come DLBCL non altrimenti specificato [NOS], linfoma a cellule B di alto grado [HGBCL], linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino [PMBCL] o linfoma a grandi cellule B trasformato da B indolente -linfomi cellulari (inclusi ma non limitati a sindrome di Richter, linfoma follicolare trasformato, MZL trasformato) o MZL r/r: sono ammissibili anche i pazienti con MZL r/r. Nel caso in cui non sia disponibile una nuova biopsia tumorale, i campioni tumorali archiviati sono accettabili, se eseguiti entro 24 mesi

PARTE B • Pazienti con solo DLBCL r/r de novo r/r, biopsia tumorale recente, eseguita allo screening o entro 60 giorni prima della 1a somministrazione pianificata, a meno che non sia stato somministrato alcun trattamento antitumorale dopo la biopsia tumorale, ma prima era stato avviato il trattamento in studio.

• Presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale.
• I partecipanti devono aver fallito almeno due terapie precedenti per il trattamento della malattia attuale. I pazienti non devono essere idonei per le opzioni di trattamento curativo e non hanno a disposizione una terapia standard (inclusa la terapia cellulare CAR-T).
• Adeguata funzionalità ematologica allo screening: nessun supporto del fattore di crescita entro 14 giorni prima della data della valutazione del laboratorio di screening; Nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti la data della valutazione del laboratorio di screening.
• Biopsia tumorale facoltativa in studio: i partecipanti sono inoltre incoraggiati ad acconsentire e sottoporsi a una biopsia tumorale facoltativa alla progressione della malattia per supportare studi sui biomarcatori correlati.
• Tutti i partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire biopsia/aspirato midollare obbligatorio al basale.

Criteri di inclusione - Modulo 2

- Pazienti con MCL r/r confermato istologicamente per i quali uno studio clinico è l'opzione migliore (a parere dello sperimentatore) per il trattamento successivo in base alla risposta e/o alla tollerabilità alle precedenti linee di terapia.

PARTE A

• Pazienti con MCL r/r:

  • La diagnosi deve essere confermata dalla biopsia ed essere caratterizzata immunoistologicamente.
  • Il tessuto tumorale deve anche essere disponibile per l'invio ad AstraZeneca per i test patologici.
• Presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale
• I pazienti devono aver fallito almeno una precedente terapia per il trattamento della malattia in corso e non essere idonei per il trattamento con intento curativo (ad es. trapianto di cellule allogeniche ematopoietiche [HCT]). I pazienti eleggibili includono sia BTKi-naïve che BTKi-esposti.
• Adeguata funzionalità ematologica allo screening: nessun supporto del fattore di crescita entro 14 giorni prima della data della valutazione del laboratorio di screening; Nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti la data della valutazione del laboratorio di screening.
• Biopsia tumorale facoltativa in studio: i partecipanti sono inoltre incoraggiati ad acconsentire e sottoporsi a una biopsia tumorale facoltativa alla progressione della malattia per supportare studi sui biomarcatori correlati.
• Tutti i partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire biopsia/aspirato midollare obbligatorio al basale.

Criteri di esclusione - Nucleo

• Partecipanti con mieloma non secretorio.
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità non ematologica irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• Presenza o anamnesi di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC), malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
• Anamnesi di precedente tumore maligno non ematologico ad eccezione dei seguenti: tumore trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva per> 1 anno prima dello screening e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante; Melanoma lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia o cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente controllato; Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata (p. es., grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale), o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in corso, o ipertensione non controllata, anamnesi di, o diatesi emorragica attiva o sistemica attiva non controllata fungina, batterica, virale o altra infezione o trattamento antinfettivo IV entro due settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C.
• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: Intervallo QT a riposo corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec ottenuto da un singolo elettrocardiogramma (ECG); eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo (ad eccezione dei partecipanti con un pacemaker in posizione), conduzione o morfologia dell'ECG a riposo); qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età. I farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc devono essere usati con cautela e non possono essere utilizzati a partire dalla prima dose del farmaco in studio e durante il periodo di valutazione DLT (Parte A) o durante le valutazioni ECG programmate.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai mimetici BH3 o storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi del trattamento in studio.
• Conferma documentata e trattamento in corso dell'insufficienza della ghiandola surrenale o della pancreatite.
• Anamnesi, nei 6 mesi precedenti la prima dose, di: innesto di bypass coronarico; angioplastica; stent vascolare; infarto miocardico; angina pectoris; insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ 2); aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua; fibrillazione atriale, giudicata incontrollata dal medico curante; ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del SNC.

Criteri di esclusione: modulo 1

• Nausea e vomito refrattari in corso, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco, resezione estesa dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica.
• Precedente uso di terapia standard anti-linfoma o radioterapia entro 14 giorni dalla ricezione della prima dose del trattamento in studio.
• Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A.
• Richiede trattamento con inibitori della pompa protonica. I partecipanti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C.
• Infezione attiva da citomegalovirus (CMV).
• - Richiede o riceve anticoagulanti terapeutici, ad eccezione delle eparine a breve durata d'azione, entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. I nuovi anticoagulanti orali sono consentiti ad eccezione del periodo iniziale di trattamento ad alte dosi.
• Partecipanti alla doppia terapia antipiastrinica e anticoagulante terapeutica.
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti.
• Storia o leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata in corso

Criteri di esclusione: modulo 2

• Nausea e vomito refrattari in corso, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco, resezione estesa dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica.
• Precedente uso di terapia standard anti-linfoma o radioterapia entro 14 giorni dalla ricezione della prima dose del trattamento in studio.
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti.
• Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A.
• Richiede trattamento con inibitori della pompa protonica. I partecipanti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C.
• Infezione attiva da CMV.
• - Richiede o riceve anticoagulanti terapeutici, ad eccezione delle eparine a breve durata d'azione, entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. I nuovi anticoagulanti orali sono consentiti ad eccezione del periodo iniziale di trattamento ad alte dosi.
• Partecipanti alla doppia terapia antipiastrinica e anticoagulante terapeutica.
• Storia o leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata in corso