AZD4573 em novas combinações com agentes anticancerígenos em pacientes com câncer de sangue avançado

Critérios de Inclusão - Básico

• O participante deve ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Deve ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia para o tratamento da doença atual e um estudo clínico é a melhor opção para o próximo tratamento com base na resposta anterior e/ou tolerabilidade.
• Doença ativa documentada que requer tratamento que é r/r definida como: Recorrência da doença após resposta a pelo menos uma(s) linha(s) anterior(es) de terapia ou Doença progressiva após a conclusão ou no regime de tratamento anterior à entrada no estudo ou Doença que não alcançar uma resposta objetiva (CR ou PR).
• Função hematológica adequada.
• Função adequada do órgão na Triagem.
• Nível de ácido úrico < limite superior do normal (ULN).

Critérios de Inclusão - Módulo 1

- Participantes com r/r DLBCL ou r/r MZL confirmados histologicamente, para os quais um estudo clínico é a melhor opção para o próximo tratamento com base na resposta e/ou tolerabilidade a linhas de terapia anteriores.

PARTE A

• Pacientes com DLBCL r/r, incluindo subtipos como DLBCL sem outra especificação [NOS], linfoma de células B de alto grau [HGBCL], linfoma mediastinal primário de grandes células B [PMBCL] ou linfoma de grandes células B transformado de B indolente -linfomas de células (incluindo, entre outros, síndrome de Richter, linfoma folicular transformado, MZL transformado) ou r/r MZL: pacientes com r/r MZL também são elegíveis. Caso a biópsia de tumor fresco não esteja disponível, as amostras de tumor de arquivo são aceitáveis, se feitas com 24 meses

PARTE B • Pacientes com r/r de novo r/r DLBCL apenas, biópsia de tumor recente, realizada na triagem ou dentro de 60 dias antes da 1ª dosagem planejada, a menos que houvesse algum tratamento anticancerígeno administrado após a biópsia do tumor, mas antes do início do tratamento do estudo.

• Presença de linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal.
• Os participantes devem ter falhado pelo menos duas terapias anteriores para o tratamento da doença atual. Os pacientes não serão elegíveis para opções de tratamento curativo e não terão terapia padrão disponível (incluindo terapia com células CAR-T).
• Função hematológica adequada na triagem: Sem suporte de fator de crescimento dentro de 14 dias antes da data da avaliação laboratorial de triagem; Nenhuma transfusão dentro de 7 dias antes da data da avaliação laboratorial de triagem.
• Biópsia opcional do tumor no estudo: Os participantes também são incentivados a consentir e se submeter a uma biópsia opcional do tumor na progressão da doença para apoiar estudos de biomarcadores correlativos.
• Todos os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer biópsia/aspirado de medula óssea obrigatória.

Critérios de Inclusão - Módulo 2

- Pacientes com r/r MCL confirmados histologicamente para os quais um estudo clínico é a melhor opção (na opinião do investigador) para o próximo tratamento com base na resposta e/ou tolerabilidade a linhas de terapia anteriores.

PARTE A

• Pacientes com r/r MCL:

  • O diagnóstico deve ser confirmado por biópsia e ser caracterizado imuno-histologicamente.
  • O tecido tumoral também deve estar disponível para envio à AstraZeneca para testes de patologia.
• Presença de linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal
• Os pacientes devem ter falhado em pelo menos uma terapia anterior para o tratamento da doença atual e não serem elegíveis para tratamento com intenção curativa (por exemplo, transplante alogênico de células hematopoiéticas [HCT]). Os pacientes elegíveis incluem virgens de BTKi e expostos a BTKi.
• Função hematológica adequada na triagem: Sem suporte de fator de crescimento dentro de 14 dias antes da data da avaliação laboratorial de triagem; Nenhuma transfusão dentro de 7 dias antes da data da avaliação laboratorial de triagem.
• Biópsia opcional do tumor no estudo: Os participantes também são incentivados a consentir e se submeter a uma biópsia opcional do tumor na progressão da doença para apoiar estudos de biomarcadores correlativos.
• Todos os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer biópsia/aspirado de medula óssea obrigatória.

Critérios de Exclusão - Básico

• Participantes com mieloma não secretor.
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não hematológicas não resolvidas da terapia anterior maior do que o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo.
• Presença ou história de linfoma do sistema nervoso central (SNC), doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.
• História de malignidade não hematológica prévia, exceto pelo seguinte: Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa por >1 ano antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente; Melanoma lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência de doença ou câncer de pele não melanomatoso adequadamente controlado; Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada (p. infecção viral ou outra, ou tratamento anti-infeccioso IV dentro de duas semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.
• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: intervalo QT em repouso corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms obtido de um único eletrocardiograma (ECG); qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo (exceto para participantes com marca-passo), condução ou morfologia do ECG em repouso); quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade. Os medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc devem ser usados ​​com cautela e não podem ser usados ​​a partir da primeira dose do medicamento do estudo e durante o período de avaliação DLT (Parte A) ou durante as avaliações programadas de ECG.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a imitadores de BH3 ou história de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos do tratamento em estudo.
• Confirmação documentada e tratamento contínuo de insuficiência da glândula adrenal ou pancreatite.
• Histórico, nos 6 meses anteriores à primeira dose, de: enxerto de revascularização do miocárdio; angioplastia; stent vascular; infarto do miocárdio; angina de peito; insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Class ≥ 2); arritmias ventriculares que requerem terapia contínua; fibrilação atrial, considerada descontrolada pelo médico assistente; acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do SNC.

Critérios de Exclusão: Módulo 1

• Náuseas e vômitos refratários atuais, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica.
• Uso prévio de terapia anti-linfoma padrão ou terapia de radiação dentro de 14 dias após receber a primeira dose do tratamento do estudo.
• Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A.
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons. Os participantes que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.
• Infecção ativa por citomegalovírus (CMV).
• Requer ou está recebendo anticoagulantes terapêuticos, com exceção de heparinas de ação curta, dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Novos anticoagulantes orais são permitidos, exceto para o período inicial de tratamento com altas doses.
• Participantes em terapia antiplaquetária dupla e terapia anticoagulante.
• Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K.
• História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada em curso

Critérios de Exclusão: Módulo 2

• Náuseas e vômitos refratários atuais, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica.
• Uso prévio de terapia anti-linfoma padrão ou terapia de radiação dentro de 14 dias após receber a primeira dose do tratamento do estudo.
• Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K.
• Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A.
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons. Os participantes que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.
• Infecção ativa por CMV.
• Requer ou está recebendo anticoagulantes terapêuticos, com exceção de heparinas de ação curta, dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Novos anticoagulantes orais são permitidos, exceto para o período inicial de tratamento com altas doses.
• Participantes em terapia antiplaquetária dupla e terapia anticoagulante.
• História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada em curso