AZD4573 en combinaciones novedosas con agentes anticancerígenos en pacientes con cáncer de sangre avanzado

Criterios de inclusión - Básico

• El participante debe tener ≥ 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
• Debe haber recibido al menos una línea de terapia previa para el tratamiento de la enfermedad actual y un estudio clínico es la mejor opción para el próximo tratamiento en función de la respuesta previa y/o la tolerabilidad.
• Enfermedad activa documentada que requiere tratamiento que se define r/r como: Recurrencia de la enfermedad después de la respuesta a al menos una línea o líneas previas de terapia o Enfermedad progresiva después de completar o en el régimen de tratamiento anterior al ingreso al estudio o Enfermedad que no lograr una respuesta objetiva (CR o PR).
• Función hematológica adecuada.
• Función adecuada de los órganos en la selección.
• Nivel de ácido úrico <límite superior de lo normal (LSN).

Criterios de Inclusión - Módulo 1

- Participantes con diagnóstico histológico confirmado, r/r DLBCL o r/r MZL, para quienes un estudio clínico es la mejor opción para el siguiente tratamiento en función de la respuesta y/o tolerabilidad a las líneas de terapia anteriores.

PARTE A

• Pacientes con DLBCL r/r, incluidos subtipos como DLBCL no especificado [NOS], linfoma de células B de alto grado [HGBCL], linfoma de células B grandes mediastínico primario [PMBCL] o linfoma de células B grandes transformado de B indolente -linfomas de células (incluidos, entre otros, el síndrome de Richter, el linfoma folicular transformado, el MZL transformado) o r/r MZL: los pacientes con r/r MZL también son elegibles. En caso de que no se disponga de una biopsia tumoral fresca, se aceptan muestras tumorales de archivo, si se realizan dentro de los 24 meses.

PARTE B • Pacientes con r/r de novo r/r solo DLBCL, biopsia de tumor fresco, realizada en la selección o dentro de los 60 días antes de la primera dosis planificada, a menos que se haya administrado algún tratamiento contra el cáncer después de la biopsia del tumor, pero antes del tratamiento del estudio iniciado.

• Presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar.
• Los participantes deben haber fallado al menos en dos terapias anteriores para el tratamiento de la enfermedad actual. Los pacientes no serán elegibles para las opciones de tratamiento curativo y no tendrán una terapia estándar disponible (incluida la terapia con células CAR-T).
• Función hematológica adecuada en el cribado: sin apoyo de factor de crecimiento en los 14 días anteriores a la fecha de la evaluación de laboratorio del cribado; Sin transfusiones dentro de los 7 días anteriores a la fecha de la evaluación de laboratorio de detección.
• Biopsia tumoral opcional en el estudio: también se alienta a los participantes a dar su consentimiento y someterse a una biopsia tumoral opcional en la progresión de la enfermedad para respaldar los estudios de biomarcadores correlativos.
• Todos los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar una biopsia/aspiración de médula ósea inicial obligatoria.

Criterios de Inclusión - Módulo 2

- Pacientes con MCL r/r confirmado histológicamente para quienes un estudio clínico es la mejor opción (en opinión del investigador) para el próximo tratamiento en función de la respuesta y/o la tolerabilidad a las líneas de terapia anteriores.

PARTE A

• Pacientes con LCM r/r:

  • El diagnóstico debe confirmarse mediante biopsia y caracterizarse inmunohistológicamente.
  • El tejido tumoral también debe estar disponible para enviar a AstraZeneca para análisis patológicos.
• Presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar
• Los pacientes deben haber fallado al menos en una terapia anterior para el tratamiento de la enfermedad actual y no ser elegibles para el tratamiento con intención curativa (p. trasplante alogénico de células hematopoyéticas [TCH]). Los pacientes elegibles incluyen tanto los que no han recibido BTKi como los expuestos a BTKi.
• Función hematológica adecuada en el cribado: sin apoyo de factor de crecimiento en los 14 días anteriores a la fecha de la evaluación de laboratorio del cribado; Sin transfusiones dentro de los 7 días anteriores a la fecha de la evaluación de laboratorio de detección.
• Biopsia tumoral opcional en el estudio: también se alienta a los participantes a dar su consentimiento y someterse a una biopsia tumoral opcional en la progresión de la enfermedad para respaldar los estudios de biomarcadores correlativos.
• Todos los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar una biopsia/aspiración de médula ósea inicial obligatoria.

Criterios de exclusión - Básico

• Participantes con mieloma no secretor.
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no hematológica no resuelta de la terapia previa mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Presencia o antecedentes de linfoma del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
• Antecedentes de neoplasia maligna no hematológica previa, excepto por lo siguiente: Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa durante > 1 año antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante; Melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad o cáncer de piel no melanoma mal controlado adecuadamente; Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial), o afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o hipertensión no controlada, antecedentes de diátesis hemorrágica activa o enfermedad sistémica activa no controlada por hongos, bacterias, infección viral o de otro tipo, o tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: Intervalo QT en reposo corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg obtenido de un solo electrocardiograma (ECG); cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo (excepto en los participantes con un marcapasos colocado), conducción o morfología del ECG en reposo); cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Los medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc se deben usar con precaución y no se pueden usar a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y durante el período de evaluación de DLT (Parte A) o durante las evaluaciones de ECG programadas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los miméticos de BH3 o antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos del tratamiento del estudio.
• Confirmación documentada y tratamiento en curso de insuficiencia de la glándula suprarrenal o pancreatitis.
• Antecedentes, dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, de: injerto de derivación de arteria coronaria; angioplastia; stent vascular; infarto de miocardio; angina de pecho; insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥ 2); arritmias ventriculares que requieren terapia continua; fibrilación auricular, que se considera no controlada por el médico tratante; accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del SNC.

Criterios de exclusión: Módulo 1

• Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago, resección extensa del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal o restricciones gástricas y cirugía bariátrica.
• Uso previo de terapia estándar contra el linfoma o radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la recepción de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Los participantes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C.
• Infección activa por citomegalovirus (CMV).
• Requiere o recibe anticoagulantes terapéuticos, con la excepción de heparinas de acción corta, dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten nuevos anticoagulantes orales excepto durante el período de tratamiento inicial de dosis alta.
• Participantes en tratamiento dual antiplaquetario y anticoagulante terapéutico.
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada o en curso

Criterios de exclusión: Módulo 2

• Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago, resección extensa del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica.
• Uso previo de terapia estándar contra el linfoma o radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la recepción de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.
• Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Los participantes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C.
• Infección activa por CMV.
• Requiere o recibe anticoagulantes terapéuticos, con la excepción de heparinas de acción corta, dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten nuevos anticoagulantes orales excepto durante el período de tratamiento inicial de dosis alta.
• Participantes en tratamiento dual antiplaquetario y anticoagulante terapéutico.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada o en curso