Atovaquone med radikal kjemorADIOterapi ved lokalt avansert NSCLC (ARCADIAN)
13. januar 2026 oppdatert av: University of Oxford
En fase I-utprøving av hypoksimodifikatoren Atovaquone i kombinasjon med radikal samtidig kjemoradioterapi ved lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft
Dette er en fase I, enkeltarms, åpen studie som vil bruke en Time To Event Continual Reassessment Method (TiTE-CRM) for å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av atovakvon i kombinasjon med samtidig CRT ved NSCLC.
Tjue evaluerbare deltakere vil bli rekruttert ved tre sentre.
Studieoversikt
Status
Fullført
Detaljert beskrivelse
To ganger daglig atovakvon vil bli lagt til standard samtidig kjemoradioterapi (CRT): 66 Gy i 33 fraksjoner, en gang daglig, 5 dager i uken (mandag-fredag), med cisplatin (80 mg/m2 IV på dag 1 og 22 av CRT) og vinorelbin (15 mg/m2 IV på dag 1, 8, 22 og 29 av CRT). Mens de venter på at CRT skal starte, vil pasientene få to uker (+/- 7 dager) med oral atovakvon for å sikre at steady state oppnås (etter syv dager). Pasienter vil bli tildelt ett av fire dosenivåer: 450 mg, 600 mg, 675 mg eller 750 mg (alle doser PO BD). Atovaquon-dose vil bli tildelt i henhold til den statistiske TiTE-CRM-modellen. De to første forsøksdeltakerne vil motta 450 mg BD. I fravær av uakseptabel toksisitet vil påfølgende pasienter bli tildelt doser opp til og inkludert 750 mg BD.
Biomarkørdata for hypoksi vil bli samlet inn ved baseline (start av atovakvon-innkjøring) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling. Atovaquone vil deretter fortsette uten pause under varigheten av CRT, med CRT-skjemaet forblir konstant for alle pasienter ved begge sentrene. Vurdering for dosebegrensende toksisiteter (DLT) vil være fra den første planlagte dosen av atovakvon til tre måneder etter fullført CRT. CT-skanningen utført ved det tre måneder lange oppfølgingsbesøket vil bli gjennomgått for å samle inn tumorresponsdata.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
21
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Edinburgh, Storbritannia, EH4 2XU
- Western General Hospital, NHS Lothian
-
London, Storbritannia, SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
-
Oxford, Storbritannia, OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
En pasient vil være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis alle følgende kriterier gjelder:
- Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert NSCLC og valgt for behandling med full dose radikal samtidig CRT
- Minst én målbar lesjon større enn 2 cm maksimal lengde i alle retninger ved rutinemessig avbildning (CT- eller PET-CT-skanning utført i 60 dager før samtykke)
- Mann eller kvinne, alder minst 18 år
- ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
- Tilstrekkelige lungefunksjonstester for thoraxstrålebehandling (FEV1 og TLCO, mer enn 40 prosent anslått)
Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor:
Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); ALT og/eller ASAT ≤ 2,5 x ULN; Kreatininclearance ≥ 60 ml/min; Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10*9/L; Blodplater ≥ 100 x 10*9/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L; INR ≤ 1,5
- Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser for varigheten av studien
- Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med protokoll
Ekskluderingskriterier:
- Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner i fertil alder med mindre effektive prevensjonsmetoder brukes
- Tidligere systemisk kjemoterapi eller biologisk terapi innen 21 dager etter oppstart av atovakvonbehandling
- Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel som en del av en klinisk studie innen 28 dager etter studieregistrering
- Tidligere thoraxstrålebehandling
- Kjent tidligere bivirkning av atovakvon eller dets hjelpestoffer
- Aktiv hepatitt, galleblæresykdom eller pankreatitt
- Nedsatt gastrointestinal funksjon som kan endre absorpsjonen av atovakvon betydelig
- Samtidig administrering av warfarin i de 14 dagene før start av atovakvon
- Samtidig administrering av kjente elektrontransportkjedehemmere (f. metformin). En utvaskingsperiode er nødvendig før administrering av atovakvon (f.eks. 4 dager for metformin).
- En ekstra kreftdiagnose som behandlende kliniker føler kan ha betydelig innvirkning på planlagt CRT-behandlingstolerabilitet eller behandlingsresultat
- Etablert diagnose av lungefibrose
- Etablert diagnose av bindevevsforstyrrelser (f.eks. sklerodermi eller systemisk lupus erythematosus)
- Hjertesykdom som angina, hjerteinfarkt de siste seks månedene, ustabil angina eller ukontrollert hypertensjon, venstre ventrikkelsvikt eller alvorlig klaffesykdom
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Dosenivå 1 - 450 mg BD atovakvon + samtidig CRT
Atovaquone:
Kjemoterapi:
Strålebehandling:
|
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil bli tildelt en av fire doser atovakvon: 450 mg, 600 mg, 675 mg eller 750 mg (alle doser PO BD).
Andre navn:
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil motta to 21-dagers sykluser med cisplatin og vinorelbin kjemoterapi, bestående av 80 mg/m2 cisplatin på dag 1 og 22 av CRT-behandlingen og 15 mg/m2 vinorelbin på dag 1, 8, 22 og 29.
Andre navn:
Thoraxstrålebehandling vil starte på dag én av kjemoterapi og leveres i 66 Gy i 33 fraksjoner, en gang daglig, 5 dager i uken (mandag-fredag) i 6,5 uker.
|
|
Eksperimentell: Dosenivå 2 - 600 mg BD atovakvon + samtidig CRT
Atovaquone:
Kjemoterapi:
Strålebehandling:
|
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil bli tildelt en av fire doser atovakvon: 450 mg, 600 mg, 675 mg eller 750 mg (alle doser PO BD).
Andre navn:
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil motta to 21-dagers sykluser med cisplatin og vinorelbin kjemoterapi, bestående av 80 mg/m2 cisplatin på dag 1 og 22 av CRT-behandlingen og 15 mg/m2 vinorelbin på dag 1, 8, 22 og 29.
Andre navn:
Thoraxstrålebehandling vil starte på dag én av kjemoterapi og leveres i 66 Gy i 33 fraksjoner, en gang daglig, 5 dager i uken (mandag-fredag) i 6,5 uker.
|
|
Eksperimentell: Dosenivå 3 - 675 mg BD atovakvon + samtidig CRT
Atovaquone:
Kjemoterapi:
Strålebehandling:
|
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil bli tildelt en av fire doser atovakvon: 450 mg, 600 mg, 675 mg eller 750 mg (alle doser PO BD).
Andre navn:
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil motta to 21-dagers sykluser med cisplatin og vinorelbin kjemoterapi, bestående av 80 mg/m2 cisplatin på dag 1 og 22 av CRT-behandlingen og 15 mg/m2 vinorelbin på dag 1, 8, 22 og 29.
Andre navn:
Thoraxstrålebehandling vil starte på dag én av kjemoterapi og leveres i 66 Gy i 33 fraksjoner, en gang daglig, 5 dager i uken (mandag-fredag) i 6,5 uker.
|
|
Eksperimentell: Dosenivå 4 - 750 mg BD atovakvon + samtidig CRT
Atovaquone:
Kjemoterapi:
Strålebehandling:
|
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil bli tildelt en av fire doser atovakvon: 450 mg, 600 mg, 675 mg eller 750 mg (alle doser PO BD).
Andre navn:
Atovakvon, cisplatin og vinorelbin regnes alle som undersøkelsesmedisinske produkter (IMP) i denne studien på grunn av undersøkelsen av disse legemidlene i en ny kombinasjon.
Pasienter vil motta to 21-dagers sykluser med cisplatin og vinorelbin kjemoterapi, bestående av 80 mg/m2 cisplatin på dag 1 og 22 av CRT-behandlingen og 15 mg/m2 vinorelbin på dag 1, 8, 22 og 29.
Andre navn:
Thoraxstrålebehandling vil starte på dag én av kjemoterapi og leveres i 66 Gy i 33 fraksjoner, en gang daglig, 5 dager i uken (mandag-fredag) i 6,5 uker.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall dosebegrensende toksisiteter hos pasienter som tar atovakvon i kombinasjon med radikal samtidig kjemoradioterapi for ikke-småcellet lungekreft.
Tidsramme: Fra første dose atovakvon til 3-måneders oppfølgingsbesøk (opptil 25 uker)
|
For å bestemme maksimalt tolerert dosenivå (og derfor anbefalt fase II-dose) av atovakvon når det administreres samtidig med radikal samtidig kjemoradioterapi (CRT) hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Dette er dosen av atovakvon assosiert med ikke mer enn 48 % dosebegrensende toksisitet (DLT) rate (måltoksisitetsnivå).
|
Fra første dose atovakvon til 3-måneders oppfølgingsbesøk (opptil 25 uker)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alvorlighetsgraden av de verste bivirkningene per dose Nivå av atovakvon administrert i kombinasjon med radikal samtidig kjemoterapi for NSCLC i henhold til CTCAE V4.03
Tidsramme: Fra første dose atovakvon til siste oppfølgingsbesøk 6 måneder etter fullført CRT (opptil 38 uker)
|
Toksisitetsprofil når atovakvon administreres i kombinasjon med radikal samtidig kjemoterapi for NSCLC.
Verste karakter bivirkning for hver pasient etter doseplan (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.03).
Grad 1 (mild); Karakter 2 (moderat); Grad 3 (alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende); Grad 4 (livstruende); Grad 5 (død).
|
Fra første dose atovakvon til siste oppfølgingsbesøk 6 måneder etter fullført CRT (opptil 38 uker)
|
|
Antall pasienter som det var mulig å utlede en hypoksi-metagen-signaturscore for fra 3'RNA-Seq av genetisk materiale fra arkiverte tumorprøver
Tidsramme: Ved baseline (diagnose)
|
For å bekrefte gjennomførbarheten av å måle hypoksi-metagensignatur ved bruk av 3'RNA-Seq på genetisk materiale ekstrahert fra diagnostiske ikke-småcellet lungetumorprøver.
Poengmetoden ble utledet av Buffa et al (Buffa et al.
Stor meta-analyse av flere kreftformer avslører en vanlig, kompakt og svært prognostisk hypoksi-metagen.
Br J Kreft.
2010 Jan 19;102(2):428-35.
doi: 10.1038/sj.bjc.6605450).
|
Ved baseline (diagnose)
|
|
Gjennomsnittlig baseline tumorhypoksinivå (TBRvol) vurdert av F18-FMISO PET-CT
Tidsramme: Ved baseline (før atovakvonbehandling)
|
Nivået av hypoksi i pasientsvulster ble beregnet ved å bruke Tumor-to-Blood Ratio-volum (TBRvol) vurdert fra pasientens baseline PET-skanning.
Denne skanningen ble utført med 18F-merket fluoromisonidazol (F18-FMISO) som har vist seg å binde seg selektivt til hypoksiske celler og kan kvantifiseres med PET-avbildning (Koh, et al.
Avbildning av hypoksi i humane svulster med [F-18]fluoromisonidazol.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1992;22(1)).
Tumorskissering av området av interesse på hver aksial skive ble utført sentralt for alle pasienter i samråd med en erfaren konsulent radiolog og kombinert for å gi et volum av interesse (VOI).
Antall voksler i VOI med et terskel regionalt tumor:plasma F18-FMISO-forhold på større enn eller lik 1,4 ble kombinert for å gi TBRvol (over referanse).
Pasienter med en TBRvol ved baseline på <1,5 ml ble ansett som uevaluerbare for senere endepunkter, så de er ekskludert fra rapporten.
|
Ved baseline (før atovakvonbehandling)
|
|
Gjennomsnittlig baseline plasma miR-210 nivå vurdert via TaqMan kvantitativ PCR
Tidsramme: Ved baseline (før atovakvonbehandling)
|
MicroRNA-210 (miR-210) har vist seg å være oppregulert som respons på hypoksi-induserende faktorer (Dang og Myers, The Role of Hypoxia-Induced miR-210 in Cancer Progression, Int.
J. Mol.
Sci., bind 16, 2015).
I tillegg er forhøyede serumnivåer av miR-210 en indikasjon på dårlige kliniske utfall ved ikke-småcellet lungekreft (He, et al.
Klinisk betydning av miR-210 og dens potensielle signalveier i ikke-småcellet lungekreft.
Physiol.
Biochem.
Int.
J. Exp.
Celle.
Physiol.
Biochem.
Pharmacol., vol.
46, 2018).
RNA ble isolert fra blodplasma og miR210-nivå påvist ved hjelp av en totrinns TaqMan kvantitativ PCR, ved bruk av TaqMan-prober for miR-210.
Et endogent kontroll miRNA (miR-16), pluss et eksogent syntetisk miRNA (cel-miR-39) ble brukt for normalisering av miR210-tellinger.
Dette endepunktet ble vurdert for å undersøke et mulig alternativ til 18F-FMISO PET-CT-skanning for vurdering av pasientenes tumorhypoksinivå.
|
Ved baseline (før atovakvonbehandling)
|
|
Gjennomsnittlig prosentvis endring i tumorhypoksinivå mellom baseline og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling
Tidsramme: Mellom baseline (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling (opptil 21 dager)
|
Nivået av hypoksi (Tumour-to-Blood Ratio volum, TBRvol) i pasientsvulster ble beregnet ved baseline og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling i henhold til detaljene gitt i utfallsmål 4. Den gjennomsnittlige prosentvise forskjellen i TBRvol mellom de to tidspunktene ved hvert dosenivå av atovakvon ble beregnet og er rapportert nedenfor.
Pasienter med en TBRvol ved baseline på <1,5 ml ble ansett som uevaluerbare da det ikke ville være mulig å evaluere en reduksjon i hypoksisk volum mellom dette tidspunktet og det senere tidspunktet.
Disse pasientene ble ekskludert fra rapporten.
|
Mellom baseline (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling (opptil 21 dager)
|
|
Gjennomsnittlig prosentvis endring i plasma miR-210 nivå mellom baseline og etter to uker (+/- 7 dager) med atovaquon-behandling, vurdert via TaqMan kvantitativ PCR
Tidsramme: Mellom baseline (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling (opptil 21 dager)
|
MiR-210 i deltakerplasmaprøver ble beregnet ved baseline og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling i henhold til detaljene gitt i utfallsmål 5.
Den gjennomsnittlige prosentvise forskjellen i miR210-telling mellom de to tidspunktene for hvert dosenivå av atovakvon ble beregnet og er rapportert nedenfor.
Dette endepunktet ble vurdert for å undersøke et mulig alternativ til 18F-FMISO PET-CT-skanning for vurdering av pasientenes tumorhypoksinivå.
|
Mellom baseline (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling (opptil 21 dager)
|
|
Objektiv tumorrespons på behandling med atovakvon i kombinasjon med kjemoradioterapi, som evaluert ved CT- eller PET-CT-skanning og kvantifisert av RECIST 1.1
Tidsramme: 3 måneder etter fullført kjemoradioterapi (opptil 25 uker etter første dose med atovakvon)
|
Effektiviteten av kombinasjonen (atovaquon og kjemoradioterapi), målt ved objektiv tumorrespons via RECIST 1.1 (Eisenhauer, et al.
Nye responsevalueringskriterier i solide svulster: revidert RECIST-veiledning (versjon 1.1).
Eur J Kreft.
2009;45(2):228-247).
Skala for respons vurdert som progressiv sykdom (PD) (verste utfall), stabil sykdom (SD), delvis respons (PR), komplett respons (CR) (beste utfall).
|
3 måneder etter fullført kjemoradioterapi (opptil 25 uker etter første dose med atovakvon)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon mellom plasma atovakvonnivåer og hypoksisk volum
Tidsramme: Uke -2/-3 (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling
|
Vurdering av korrelasjonen mellom plasma atovakvonnivåer og hypoksirespons, målt med FMISO PET-CT
|
Uke -2/-3 (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling
|
|
Korrelasjon mellom plasma atovakvonnivåer og plasma miR-210 nivå
Tidsramme: Uke -2/-3 (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling
|
Vurdering av korrelasjonen mellom plasma atovakvonnivåer og hypoksirespons, målt ved plasma miR-210 nivå
|
Uke -2/-3 (før atovakvonbehandling) og etter to uker (+/- 7 dager) med atovakvonbehandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Geoffrey Higgins, University of Oxford
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
7. desember 2020
Primær fullføring (Faktiske)
2. oktober 2023
Studiet fullført (Faktiske)
2. oktober 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
8. oktober 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
23. november 2020
Først lagt ut (Faktiske)
1. desember 2020
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
29. januar 2026
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
13. januar 2026
Sist bekreftet
1. mai 2023
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Neoplasmer i luftveiene
- Thoracale neoplasmer
- Karsinom, bronkogent
- Bronkiale neoplasmer
- Lungeneoplasmer
- Karsinom, ikke-småcellet lunge
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Alkaloider
- Naftalener
- Polysykliske aromatiske hydrokarboner
- Polysykliske forbindelser
- Indoler
- Uorganiske kjemikalier
- Klorforbindelser
- Nitrogenforbindelser
- Vinca -alkaloider
- Secologanin tryptaminalkaloider
- Indolalkaloider
- Indolizidiner
- Indolisiner
- Platinumforbindelser
- Kinoner
- Naftokinoner
- Vinorelbin
- Cisplatin
- Atovaquone
Andre studie-ID-numre
- OCTO_088
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .