Atovaquona com quimioterapia radicalADIioterapia em NSCLC localmente avançado (ARCADIAN)
13 de janeiro de 2026 atualizado por: University of Oxford
Um estudo de fase I do modificador de hipóxia Atovaquona em combinação com quimiorradioterapia radical concomitante em câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado
Este é um estudo aberto de fase I, de braço único, que utilizará um método de reavaliação contínua de tempo até o evento (TiTE-CRM) para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de atovaquona em combinação com CRT concomitante em NSCLC.
Vinte participantes avaliáveis serão recrutados em três centros.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Descrição detalhada
Atovaquona oral duas vezes ao dia será adicionada à quimiorradioterapia (CRT) concomitante padrão: 66 Gy em 33 frações, uma vez ao dia, 5 dias por semana (segunda a sexta), com cisplatina (80 mg/m2 IV nos dias 1 e 22 da CRT) e vinorelbina (15 mg/m2 IV nos dias 1, 8, 22 e 29 da TRC). Enquanto aguardam o início da CRT, os pacientes receberão duas semanas (+/- 7 dias) de atovaquona oral para garantir que o estado de equilíbrio seja alcançado (após sete dias). Os pacientes receberão um dos quatro níveis de dose: 450 mg, 600 mg, 675 mg ou 750 mg (todas as doses PO BD). A dose de atovaquona será atribuída de acordo com o modelo estatístico TiTE-CRM. Os dois primeiros participantes do estudo receberão 450 mg BD. Na ausência de toxicidade inaceitável, os pacientes subsequentes receberão doses de até 750 mg BD inclusive.
Os dados do biomarcador de hipóxia serão coletados na linha de base (início da introdução de atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona. A atovaquona será então continuada sem interrupção durante a duração da CRT, com o cronograma da CRT permanecendo constante para todos os pacientes em ambos os centros. A avaliação para toxicidades limitantes de dose (DLTs) será desde a primeira dose programada de atovaquona até três meses após a conclusão do CRT. A tomografia computadorizada realizada na visita de acompanhamento de três meses será revisada para coletar dados de resposta do tumor.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
21
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital, NHS Lothian
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London, Reino Unido, SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
Um paciente será elegível para inclusão neste estudo se todos os seguintes critérios se aplicarem:
- Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de NSCLC localmente avançado e selecionado para tratamento com TRC concomitante radical de dose completa
- Pelo menos uma lesão mensurável maior que 2 cm de comprimento máximo em qualquer direção na imagem de rotina (TC ou PET-CT realizada nos 60 dias anteriores ao consentimento)
- Homem ou mulher, idade mínima de 18 anos
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1
- Testes de função pulmonar adequados para radioterapia torácica (FEV1 e TLCO, acima de 40% do previsto)
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo:
Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); ALT e/ou AST ≤ 2,5 x LSN; Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10*9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10*9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; RNI ≤ 1,5
- O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo de visitas de acompanhamento e exames agendados durante o estudo
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o protocolo
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados
- Quimioterapia sistêmica prévia ou terapia biológica até 21 dias após o início do tratamento com atovaquona
- Tratamento com qualquer outro agente experimental como parte de um ensaio clínico dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
- Radioterapia torácica anterior
- Reação adversa prévia conhecida à atovaquona ou aos seus excipientes
- Hepatite ativa, doença da vesícula biliar ou pancreatite
- Função gastrointestinal prejudicada que pode alterar significativamente a absorção de atovaquona
- Administração concomitante de varfarina nos 14 dias anteriores ao início da atovaquona
- A administração concomitante de inibidores da cadeia de transporte de elétrons conhecidos (por exemplo, metformina). É necessário um período de wash-out antes da administração de atovaquona (por exemplo, 4 dias para metformina).
- Um diagnóstico de câncer adicional que o médico assistente sente pode impactar significativamente a tolerabilidade do tratamento CRT planejado ou o resultado do tratamento
- Diagnóstico estabelecido de fibrose pulmonar
- Diagnóstico estabelecido de distúrbio do tecido conjuntivo (por exemplo, esclerodermia ou lúpus eritematoso sistêmico)
- Morbidade cardíaca, como angina, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, angina instável ou hipertensão não controlada, insuficiência ventricular esquerda ou doença valvular grave
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Nível de dose 1 - 450 mg de atovaquona BD + CRT concomitante
Atovaquona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão uma das quatro doses de atovaquona: 450 mg, 600 mg, 675 mg ou 750 mg (todas as doses PO BD).
Outros nomes:
Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão dois ciclos de 21 dias de quimioterapia com cisplatina e vinorelbina, compreendendo 80 mg/m2 de cisplatina nos dias 1 e 22 de seu tratamento CRT e 15 mg/m2 de vinorelbina nos dias 1, 8, 22 e 29.
Outros nomes:
A radioterapia torácica começará no primeiro dia da quimioterapia e será entregue em 66 Gy em 33 frações, uma vez ao dia, 5 dias por semana (segunda a sexta) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nível de dose 2 - 600 mg de atovaquona BD + CRT concomitante
Atovaquona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão uma das quatro doses de atovaquona: 450 mg, 600 mg, 675 mg ou 750 mg (todas as doses PO BD).
Outros nomes:
Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão dois ciclos de 21 dias de quimioterapia com cisplatina e vinorelbina, compreendendo 80 mg/m2 de cisplatina nos dias 1 e 22 de seu tratamento CRT e 15 mg/m2 de vinorelbina nos dias 1, 8, 22 e 29.
Outros nomes:
A radioterapia torácica começará no primeiro dia da quimioterapia e será entregue em 66 Gy em 33 frações, uma vez ao dia, 5 dias por semana (segunda a sexta) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nível de dose 3 - 675 mg BD atovaquona + CRT concomitante
Atovaquona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão uma das quatro doses de atovaquona: 450 mg, 600 mg, 675 mg ou 750 mg (todas as doses PO BD).
Outros nomes:
Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão dois ciclos de 21 dias de quimioterapia com cisplatina e vinorelbina, compreendendo 80 mg/m2 de cisplatina nos dias 1 e 22 de seu tratamento CRT e 15 mg/m2 de vinorelbina nos dias 1, 8, 22 e 29.
Outros nomes:
A radioterapia torácica começará no primeiro dia da quimioterapia e será entregue em 66 Gy em 33 frações, uma vez ao dia, 5 dias por semana (segunda a sexta) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nível de dose 4 - 750 mg de atovaquona BD + CRT concomitante
Atovaquona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão uma das quatro doses de atovaquona: 450 mg, 600 mg, 675 mg ou 750 mg (todas as doses PO BD).
Outros nomes:
Atovaquona, cisplatina e vinorelbina são todos considerados Medicamentos Investigacionais (PIMs) neste estudo devido à investigação desses medicamentos em uma nova combinação.
Os pacientes receberão dois ciclos de 21 dias de quimioterapia com cisplatina e vinorelbina, compreendendo 80 mg/m2 de cisplatina nos dias 1 e 22 de seu tratamento CRT e 15 mg/m2 de vinorelbina nos dias 1, 8, 22 e 29.
Outros nomes:
A radioterapia torácica começará no primeiro dia da quimioterapia e será entregue em 66 Gy em 33 frações, uma vez ao dia, 5 dias por semana (segunda a sexta) durante 6,5 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de toxicidades limitantes de dose em pacientes que tomam atovaquona em combinação com quimiorradioterapia radical concomitante para câncer de pulmão de células não pequenas.
Prazo: Desde a primeira dose de atovaquona até a consulta de acompanhamento de 3 meses (até 25 semanas)
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Para determinar o nível de dose máxima tolerada (e, portanto, a dose recomendada de fase II) de atovaquona quando administrada concomitantemente com quimiorradioterapia radical concomitante (CRT) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
Esta é a dose de atovaquona associada a não mais que 48% da taxa de toxicidade limitante da dose (DLT) (nível de toxicidade alvo).
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Desde a primeira dose de atovaquona até a consulta de acompanhamento de 3 meses (até 25 semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Gravidade dos piores eventos adversos por nível de dose de atovaquona administrada em combinação com quimioterapia radical concomitante para NSCLC de acordo com CTCAE V4.03
Prazo: Desde a primeira dose de atovaquona até a última consulta de acompanhamento 6 meses após a conclusão da TRC (até 38 semanas)
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Perfil de toxicidade quando atovaquona administrada em combinação com quimioterapia radical concomitante para NSCLC.
Evento adverso de pior grau para cada paciente por esquema de dose (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, Versão 4.03).
Grau 1 (leve); Grau 2 (moderado); Grau 3 (grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida); Grau 4 (risco de vida); 5ª série (óbito).
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Desde a primeira dose de atovaquona até a última consulta de acompanhamento 6 meses após a conclusão da TRC (até 38 semanas)
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Número de pacientes para os quais foi possível derivar uma pontuação de assinatura de metagene de hipóxia a partir de 3'RNA-Seq de material genético de amostras de tumor de arquivo
Prazo: No início do estudo (diagnóstico)
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Para confirmar a viabilidade de medir a assinatura do metagene de hipóxia usando 3'RNA-Seq em material genético extraído de amostras diagnósticas de tumor pulmonar de células não pequenas.
O método de pontuação foi derivado por Buffa et al (Buffa et al.
Uma grande metanálise de múltiplos tipos de câncer revela um metagene de hipóxia comum, compacto e altamente prognóstico.
Ir J Câncer.
19 de janeiro de 2010;102(2):428-35.
doi: 10.1038/sj.bjc.6605450).
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No início do estudo (diagnóstico)
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Nível médio de hipóxia tumoral basal (TBRvol) avaliado por F18-FMISO PET-CT
Prazo: No início do estudo (antes do tratamento com atovaquona)
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O nível de hipóxia nos tumores dos pacientes foi calculado usando o volume da proporção tumor-sangue (TBRvol) avaliado a partir do exame PET inicial do paciente.
Esta varredura foi realizada com fluoromisonidazol marcado com 18F (F18-FMISO), que demonstrou se ligar seletivamente a células hipóxicas e pode ser quantificado com imagens PET (Koh, et al.
Imagem de hipóxia em tumores humanos com [F-18] fluoromisonidazol.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1992;22(1)).
O delineamento do tumor da região de interesse em cada corte axial foi realizado centralmente para todos os pacientes em consulta com um radiologista experiente e combinado para fornecer um volume de interesse (VOI).
O número de voxels no VOI com uma razão limiar tumor regional: plasma F18-FMISO maior ou igual a 1,4 foi combinado para fornecer o TBRvol (referência acima).
Os pacientes com TBRvol no início do estudo <1,5mL foram considerados não avaliáveis para desfechos posteriores e, portanto, foram excluídos do relatório.
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No início do estudo (antes do tratamento com atovaquona)
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Nível médio de miR-210 no plasma basal avaliado por meio de PCR quantitativo TaqMan
Prazo: No início do estudo (antes do tratamento com atovaquona)
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Descobriu-se que o microRNA-210 (miR-210) é regulado positivamente em resposta a fatores indutores de hipóxia (Dang e Myers, The Role of Hypoxia-Induced miR-210 in Cancer Progression, Int.
J. Mol.
Ciência, vol. 16, 2015).
Além disso, níveis séricos elevados de miR-210 são indicativos de resultados clínicos ruins no câncer de pulmão de células não pequenas (He, et al.
Significado clínico do miR-210 e suas possíveis vias de sinalização no câncer de pulmão de células não pequenas.
Fisiol.
Bioquímica.
Interno.
J. Exp.
Célula.
Fisiol.
Bioquímica.
Farmacol., vol.
46, 2018).
O RNA foi isolado do plasma sanguíneo e o nível de miR210 detectado usando uma PCR quantitativa TaqMan de duas etapas, usando sondas TaqMan para miR-210.
Um miRNA de controle endógeno (miR-16), mais um miRNA sintético exógeno (cel-miR-39) foram utilizados para normalização das contagens de miR210.
Este endpoint foi avaliado para investigar uma possível alternativa ao exame PET-CT 18F-FMISO para avaliação do nível de hipóxia tumoral dos pacientes.
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No início do estudo (antes do tratamento com atovaquona)
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Alteração percentual média no nível de hipóxia tumoral entre o início e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona
Prazo: Entre o início do tratamento (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona (até 21 dias)
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O nível de hipóxia (volume da relação tumor-sangue, TBRvol) nos tumores dos pacientes foi calculado no início do estudo e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona de acordo com os detalhes fornecidos na medida de resultado 4. A diferença percentual média em TBRvol entre os dois pontos de tempo em cada nível de dose de atovaquona foi calculado e é relatado abaixo.
Pacientes com TBRvol no início do estudo <1,5mL foram considerados não avaliáveis, pois não seria possível avaliar uma redução no volume hipóxico entre este ponto no tempo e o ponto no tempo posterior.
Esses pacientes foram excluídos do relatório.
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Entre o início do tratamento (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona (até 21 dias)
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Alteração percentual média no nível plasmático de miR-210 entre a linha de base e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona, avaliada por meio de PCR quantitativo TaqMan
Prazo: Entre o início do tratamento (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona (até 21 dias)
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O miR-210 nas amostras de plasma dos participantes foi calculado no início do estudo e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona de acordo com os detalhes fornecidos na medida de resultado 5.
A diferença percentual média na contagem de miR210 entre os dois pontos de tempo para cada nível de dose de atovaquona foi calculada e é relatada abaixo.
Este endpoint foi avaliado para investigar uma possível alternativa ao exame PET-CT 18F-FMISO para avaliação do nível de hipóxia tumoral dos pacientes.
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Entre o início do tratamento (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona (até 21 dias)
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Resposta objetiva do tumor ao tratamento com atovaquona em combinação com quimioradioterapia, conforme avaliado por tomografia computadorizada ou PET-CT e quantificado por RECIST 1.1
Prazo: Aos 3 meses após a conclusão da quimiorradioterapia (até 25 semanas após a primeira dose de atovaquona)
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Eficácia da combinação (atovaquona e quimiorradioterapia), medida pela resposta objetiva do tumor via RECIST 1.1 (Eisenhauer, et al.
Novos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos: diretriz RECIST revisada (versão 1.1).
Eur J Câncer.
2009;45(2):228-247).
Escala de resposta avaliada como Doença Progressiva (DP) (pior desfecho), Doença Estável (SD), Resposta Parcial (RP), Resposta Completa (CR) (melhor desfecho).
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Aos 3 meses após a conclusão da quimiorradioterapia (até 25 semanas após a primeira dose de atovaquona)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação entre os níveis plasmáticos de atovaquona e o volume hipóxico
Prazo: Semana -2/-3 (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona
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Avaliação da correlação entre os níveis plasmáticos de atovaquona e a resposta à hipóxia, medida por FMISO PET-CT
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Semana -2/-3 (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona
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Correlação entre os níveis plasmáticos de atovaquona e o nível plasmático de miR-210
Prazo: Semana -2/-3 (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona
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Avaliação da correlação entre os níveis plasmáticos de atovaquona e a resposta à hipóxia, medida pelo nível plasmático de miR-210
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Semana -2/-3 (antes do tratamento com atovaquona) e após duas semanas (+/- 7 dias) de tratamento com atovaquona
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Geoffrey Higgins, University of Oxford
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
7 de dezembro de 2020
Conclusão Primária (Real)
2 de outubro de 2023
Conclusão do estudo (Real)
2 de outubro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
8 de outubro de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
23 de novembro de 2020
Primeira postagem (Real)
1 de dezembro de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
29 de janeiro de 2026
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
13 de janeiro de 2026
Última verificação
1 de maio de 2023
Mais Informações
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Outros números de identificação do estudo
- OCTO_088
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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