Атоваквон с радикальной химиотерапией при местно-распространенном НМРЛ (ARCADIAN)
13 января 2026 г. обновлено: University of Oxford
Испытание фазы I модификатора гипоксии атоваквона в сочетании с радикальной одновременной химиолучевой терапией при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого
Это открытое исследование фазы I с одной группой, в котором будет использоваться метод непрерывной переоценки времени до события (TiTE-CRM) для определения максимально переносимой дозы (MTD) атоваквона в сочетании с одновременной CRT при НМРЛ.
Двадцать достойных оценки участников будут набраны в трех центрах.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Подробное описание
К стандартной одновременной химиолучевой терапии (СЛТ) будет добавлен пероральный атоваквон два раза в день: 66 Гр в 33 фракциях, один раз в день, 5 дней в неделю (понедельник-пятница), с цисплатином (80 мг/м2 в/в в 1 и 22 дни СЛТ). и винорелбин (15 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 22 и 29 дни ХЛТ). В ожидании начала CRT пациенты будут получать две недели (+/- 7 дней) перорального атовакона, чтобы обеспечить достижение равновесного состояния (через семь дней). Пациентам будет назначен один из четырех уровней доз: 450 мг, 600 мг, 675 мг или 750 мг (все дозы PO BD). Доза атоваквона будет назначена в соответствии со статистической моделью TiTE-CRM. Первые два участника испытания получат 450 мг BD. При отсутствии неприемлемой токсичности последующим пациентам будут назначаться дозы до 750 мг 2 раза в сутки включительно.
Данные о биомаркерах гипоксии будут собираться на исходном уровне (начало введения атоваквона) и через две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном. Затем атоваквон будет продолжаться без перерыва в течение всего времени CRT, при этом график CRT останется постоянным для всех пациентов в обоих центрах. Оценка токсичности, ограничивающей дозу (DLT), будет проводиться с момента введения первой запланированной дозы атоваквона и до трех месяцев после завершения CRT. КТ-сканирование, выполненное во время контрольного визита через три месяца, будет рассмотрено для сбора данных о реакции опухоли.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
21
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Edinburgh, Соединенное Королевство, EH4 2XU
- Western General Hospital, NHS Lothian
-
London, Соединенное Королевство, SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
-
Oxford, Соединенное Королевство, OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
Пациент будет иметь право на включение в это исследование, если применимы все следующие критерии:
- Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного НМРЛ, выбранный для лечения полной дозой радикальной одновременной СРТ
- По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение длиной более 2 см в любом направлении при рутинной визуализации (КТ или ПЭТ-КТ, выполненные за 60 дней до согласия)
- Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет
- Статус производительности ECOG 0 или 1
- Адекватные тесты функции легких для торакальной лучевой терапии (ОФВ1 и TLCO, более 40 процентов от должного)
Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже:
Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); АЛТ и/или АСТ ≤ 2,5 х ВГН; Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин; Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10*9/л; Тромбоциты ≥ 100 x 10*9/л; гемоглобин ≥ 90 г/л; МНО ≤ 1,5
- Пациент желает и может соблюдать протокол запланированных контрольных визитов и обследований на время исследования.
- Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с протоколом
Критерий исключения:
- Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, если не используются эффективные методы контрацепции.
- Предыдущая системная химиотерапия или биологическая терапия в течение 21 дня после начала лечения атоваквоном
- Лечение любым другим исследуемым препаратом в рамках клинического исследования в течение 28 дней после включения в исследование
- Предыдущая торакальная лучевая терапия
- Известная предшествующая побочная реакция на атоваквон или его вспомогательные вещества.
- Активный гепатит, заболевание желчного пузыря или панкреатит
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить всасывание атоваквона.
- Одновременный прием варфарина за 14 дней до начала атоваквона
- Одновременный прием известных ингибиторов цепи переноса электронов (например, метформин). Перед введением атоваквона требуется период вымывания (например, 4 дня для метформина).
- Дополнительный диагноз рака, который, по мнению лечащего врача, может существенно повлиять на переносимость запланированной СРТ-терапии или исход лечения.
- Установленный диагноз легочного фиброза
- Установленный диагноз заболевания соединительной ткани (например, склеродермия или системная красная волчанка)
- Заболевания сердца, такие как стенокардия, инфаркт миокарда в предшествующие шесть месяцев, нестабильная стенокардия или неконтролируемая гипертензия, левожелудочковая недостаточность или тяжелая клапанная недостаточность
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 1 — 450 мг атоваквона 1 раз в сутки + одновременная СРТ
Атовакуон:
Химиотерапия:
Радиотерапия:
|
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациентам будет назначена одна из четырех доз атовакона: 450 мг, 600 мг, 675 мг или 750 мг (все дозы перорально BD).
Другие имена:
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациенты получат два 21-дневных цикла химиотерапии цисплатином и винорелбином, включающие 80 мг/м2 цисплатина в дни 1 и 22 лечения СРТ и 15 мг/м2 винорелбина в дни 1, 8, 22 и 29.
Другие имена:
Торакальная лучевая терапия начнется в первый день химиотерапии и будет проводиться в дозе 66 Гр в 33 фракциях, один раз в день, 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 6,5 недель.
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 2 — 600 мг атоваквона 1 раз в день + одновременная СРТ
Атовакуон:
Химиотерапия:
Радиотерапия:
|
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациентам будет назначена одна из четырех доз атовакона: 450 мг, 600 мг, 675 мг или 750 мг (все дозы перорально BD).
Другие имена:
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациенты получат два 21-дневных цикла химиотерапии цисплатином и винорелбином, включающие 80 мг/м2 цисплатина в дни 1 и 22 лечения СРТ и 15 мг/м2 винорелбина в дни 1, 8, 22 и 29.
Другие имена:
Торакальная лучевая терапия начнется в первый день химиотерапии и будет проводиться в дозе 66 Гр в 33 фракциях, один раз в день, 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 6,5 недель.
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 3 – 675 мг атоваквона 1 раз в сутки + одновременная СРТ
Атовакуон:
Химиотерапия:
Радиотерапия:
|
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациентам будет назначена одна из четырех доз атовакона: 450 мг, 600 мг, 675 мг или 750 мг (все дозы перорально BD).
Другие имена:
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациенты получат два 21-дневных цикла химиотерапии цисплатином и винорелбином, включающие 80 мг/м2 цисплатина в дни 1 и 22 лечения СРТ и 15 мг/м2 винорелбина в дни 1, 8, 22 и 29.
Другие имена:
Торакальная лучевая терапия начнется в первый день химиотерапии и будет проводиться в дозе 66 Гр в 33 фракциях, один раз в день, 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 6,5 недель.
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 4 – 750 мг атоваквона 1 раз в сутки + одновременная СРТ
Атовакуон:
Химиотерапия:
Радиотерапия:
|
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациентам будет назначена одна из четырех доз атовакона: 450 мг, 600 мг, 675 мг или 750 мг (все дозы перорально BD).
Другие имена:
Атоваквон, цисплатин и винорелбин считаются исследуемыми лекарственными препаратами (ИЛП) в этом испытании в связи с исследованием этих препаратов в новой комбинации.
Пациенты получат два 21-дневных цикла химиотерапии цисплатином и винорелбином, включающие 80 мг/м2 цисплатина в дни 1 и 22 лечения СРТ и 15 мг/м2 винорелбина в дни 1, 8, 22 и 29.
Другие имена:
Торакальная лучевая терапия начнется в первый день химиотерапии и будет проводиться в дозе 66 Гр в 33 фракциях, один раз в день, 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 6,5 недель.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество дозолимитирующих токсичностей у пациентов, принимающих атоваквон в сочетании с радикальной одновременной химиолучевой терапией при немелкоклеточном раке легкого.
Временное ограничение: От первой дозы атоваквона до последующего визита в течение 3 месяцев (до 25 недель)
|
Определить максимально переносимый уровень дозы (и, следовательно, рекомендуемую дозу II фазы) атоваквона при одновременном применении с радикальной одновременной химиолучевой терапией (CRT) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
Это доза атоваквона, связанная с уровнем дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) не более 48% (целевой уровень токсичности).
|
От первой дозы атоваквона до последующего визита в течение 3 месяцев (до 25 недель)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Тяжесть наихудших нежелательных явлений в зависимости от уровня дозы атоваквона, применяемого в сочетании с радикальной одновременной химиотерапией при НМРЛ, согласно CTCAE V4.03
Временное ограничение: От первой дозы атоваквона до последнего контрольного визита через 6 месяцев после завершения ЭЛТ (до 38 недель)
|
Профиль токсичности при применении атоваквона в сочетании с радикальной химиотерапией НМРЛ.
Нежелательное явление наихудшей степени для каждого пациента в зависимости от схемы дозирования (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений, версия 4.03).
1 степень (легкая); 2 степень (средняя); 3 степень (тяжелая или медицински значимая, но не опасная для жизни); 4 степень (опасная для жизни); 5 степень (смерть).
|
От первой дозы атоваквона до последнего контрольного визита через 6 месяцев после завершения ЭЛТ (до 38 недель)
|
|
Число пациентов, у которых можно было получить показатель сигнатуры метагена гипоксии на основе 3'-РНК-секвенирования генетического материала из архивных образцов опухолей
Временное ограничение: Исходно (диагноз)
|
Подтвердить возможность измерения сигнатуры метагена гипоксии с использованием 3'RNA-Seq на генетическом материале, извлеченном из диагностических образцов немелкоклеточной опухоли легких.
Метод оценки был разработан Баффой и др. (Buffa et al.
Большой метаанализ множественных видов рака выявил общий, компактный и высокопрогностический метаген гипоксии.
Бр Джей Рак.
19 января 2010 г.; 102(2): 428-35.
doi: 10.1038/sj.bjc.6605450).
|
Исходно (диагноз)
|
|
Средний исходный уровень гипоксии опухоли (TBRvol), оцененный с помощью F18-FMISO ПЭТ-КТ
Временное ограничение: Исходно (до лечения атоваквоном)
|
Уровень гипоксии в опухолях пациентов рассчитывали с использованием соотношения объема опухоли к крови (TBRvol), определенного на основе исходного ПЭТ-сканирования пациента.
Это сканирование было проведено с меченным 18F фторомисонидазолом (F18-FMISO), который, как было показано, избирательно связывается с гипоксическими клетками и может быть определен количественно с помощью ПЭТ-визуализации (Koh, et al.
Визуализация гипоксии в опухолях человека с помощью [F-18]фтормисонидазола.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1992; 22 (1)).
Очертание интересующей области опухоли на каждом аксиальном срезе проводилось централизованно для всех пациентов после консультации с опытным консультантом-радиологом и объединялось для получения интересующего объема (VOI).
Количество вокселей в VOI с пороговым региональным соотношением опухоль:плазма F18-FMISO, превышающим или равным 1,4, объединяли, чтобы получить TBRvol (см. выше).
Пациенты с TBRvol на исходном уровне <1,5 мл считались не подлежащими оценке для более поздних конечных точек, поэтому были исключены из отчета.
|
Исходно (до лечения атоваквоном)
|
|
Средний базовый уровень миР-210 в плазме, оцененный с помощью количественной ПЦР TaqMan
Временное ограничение: Исходно (до лечения атоваквоном)
|
Было обнаружено, что микроРНК-210 (миР-210) активируется в ответ на факторы, индуцирующие гипоксию (Dang and Myers, The Role of Hypoxia-Induced miR-210 in Cancer Progression, Int.
Дж. Мол.
Sci., том 16, 2015).
Кроме того, повышенные уровни миР-210 в сыворотке указывают на плохие клинические исходы при немелкоклеточном раке легкого (He, et al.
Клиническое значение миР-210 и ее перспективные сигнальные пути при немелкоклеточном раке легких.
Физиол.
Биохим.
Межд.
Дж. Эксп.
Клетка.
Физиол.
Биохим.
Фармакол., вып.
46, 2018).
РНК выделяли из плазмы крови и уровень miR210 определяли с помощью двухэтапной количественной ПЦР TaqMan с использованием зондов TaqMan для miR-210.
Эндогенную контрольную микроРНК (миР-16) и экзогенную синтетическую микроРНК (цел-миР-39) использовали для нормализации количества микроРНК210.
Эта конечная точка была оценена с целью изучения возможной альтернативы 18F-FMISO ПЭТ-КТ для оценки уровня опухолевой гипоксии пациентов.
|
Исходно (до лечения атоваквоном)
|
|
Среднее процентное изменение уровня гипоксии опухоли между исходным уровнем и после двух недель (+/- 7 дней) лечения атоваквоном
Временное ограничение: Между исходным уровнем (до лечения атоваквоном) и последующими двумя неделями (+/- 7 дней) лечения атоваквоном (до 21 дня)
|
Уровень гипоксии (объем отношения опухоли к крови, TBRvol) в опухолях пациентов рассчитывали на исходном уровне и через две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном в соответствии с деталями, приведенными в показателе результатов 4. Средняя процентная разница в TBRvol между двумя моментами времени для каждого уровня дозы атоваквона рассчитывали и сообщают ниже.
Пациенты с объемом TBR на исходном уровне <1,5 мл считались не подлежащими оценке, поскольку было невозможно оценить снижение гипоксического объема между этим моментом времени и более поздним моментом времени.
Эти пациенты были исключены из отчета.
|
Между исходным уровнем (до лечения атоваквоном) и последующими двумя неделями (+/- 7 дней) лечения атоваквоном (до 21 дня)
|
|
Среднее процентное изменение уровня миР-210 в плазме между исходным уровнем и через две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном, оцененное с помощью количественной ПЦР TaqMan
Временное ограничение: Между исходным уровнем (до лечения атоваквоном) и последующими двумя неделями (+/- 7 дней) лечения атоваквоном (до 21 дня)
|
Уровень миР-210 в образцах плазмы участников рассчитывали исходно и через две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном в соответствии с деталями, приведенными в показателе результата 5.
Была рассчитана средняя процентная разница в количестве miR210 между двумя моментами времени для каждого уровня дозы атоваквона, которая представлена ниже.
Эта конечная точка была оценена с целью изучения возможной альтернативы 18F-FMISO ПЭТ-КТ для оценки уровня опухолевой гипоксии пациентов.
|
Между исходным уровнем (до лечения атоваквоном) и последующими двумя неделями (+/- 7 дней) лечения атоваквоном (до 21 дня)
|
|
Объективная реакция опухоли на лечение атоваквоном в сочетании с химиолучевой терапией, оцененная с помощью КТ или ПЭТ-КТ и количественная оценка по RECIST 1.1
Временное ограничение: Через 3 месяца после завершения химиолучевой терапии (до 25 недель после первой дозы атоваквона)
|
Эффективность комбинации (атоваквон и химиолучевая терапия), измеренная по объективному ответу опухоли с помощью RECIST 1.1 (Eisenhauer, et al.
Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1).
Eur J Рак.
2009;45(2):228-247).
Шкала ответа оценивалась как прогрессирующее заболевание (PD) (худший результат), стабильное заболевание (SD), частичный ответ (PR), полный ответ (CR) (лучший результат).
|
Через 3 месяца после завершения химиолучевой терапии (до 25 недель после первой дозы атоваквона)
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция между уровнями атоваквона в плазме и гипоксическим объемом
Временное ограничение: Неделя -2/-3 (до лечения атоваквоном) и следующие две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном
|
Оценка корреляции между уровнями атоваквона в плазме и реакцией на гипоксию, измеренная с помощью FMISO PET-CT.
|
Неделя -2/-3 (до лечения атоваквоном) и следующие две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном
|
|
Корреляция между уровнями атоваквона в плазме и уровнем миР-210 в плазме
Временное ограничение: Неделя -2/-3 (до лечения атоваквоном) и следующие две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном
|
Оценка корреляции между уровнями атоваквона в плазме и реакцией на гипоксию, измеренная по уровню миР-210 в плазме
|
Неделя -2/-3 (до лечения атоваквоном) и следующие две недели (+/- 7 дней) лечения атоваквоном
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Geoffrey Higgins, University of Oxford
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
7 декабря 2020 г.
Первичное завершение (Действительный)
2 октября 2023 г.
Завершение исследования (Действительный)
2 октября 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
8 октября 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
23 ноября 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
1 декабря 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
29 января 2026 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
13 января 2026 г.
Последняя проверка
1 мая 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Новообразования легких
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Алкалоиды
- Нафталины
- Полициклические ароматические углеводороды
- Полициклические соединения
- Индолы
- Неорганические химические вещества
- Хлорные соединения
- Азотные соединения
- VINCA ALKALOIDS
- Секологические триптаминовые алкалоиды
- Индольные алкалоиды
- Индолизидины
- Индолизины
- Платиновые соединения
- Хиноны
- Нафтохиноны
- Винорелбин
- Цисплатин
- Атовакуон
Другие идентификационные номера исследования
- OCTO_088
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .