Atovacuona con quimioradioterapia radical en NSCLC localmente avanzado (ARCADIAN)
13 de enero de 2026 actualizado por: University of Oxford
Un ensayo de fase I del modificador de hipoxia atovacuona en combinación con quimiorradioterapia radical concurrente en cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado
Este es un ensayo abierto de fase I, de un solo brazo, que utilizará un método de reevaluación continua del tiempo hasta el evento (TiTE-CRM) para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de atovacuona en combinación con CRT concurrente en NSCLC.
Veinte participantes evaluables serán reclutados en tres centros.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Descripción detallada
Se agregará atovacuona oral dos veces al día a la quimiorradioterapia (QRT) concurrente estándar: 66 Gy en 33 fracciones, una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes), con cisplatino (80 mg/m2 IV en los días 1 y 22 de la QRT) y vinorelbina (15 mg/m2 IV los días 1, 8, 22 y 29 de TRC). Mientras esperan que comience la TRC, los pacientes recibirán dos semanas (+/- 7 días) de atovacuona oral para garantizar que se alcance el estado estacionario (después de siete días). A los pacientes se les asignará uno de los cuatro niveles de dosis: 450 mg, 600 mg, 675 mg o 750 mg (todas las dosis PO BD). La dosis de atovacuona se asignará según el modelo estadístico TiTE-CRM. Los primeros dos participantes del ensayo recibirán 450 mg BD. En ausencia de toxicidad inaceptable, a los pacientes subsiguientes se les asignarán dosis de hasta 750 mg BD inclusive.
Los datos de biomarcadores de hipoxia se recopilarán al inicio (inicio del período de prueba con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona. Luego se continuará con atovacuona sin interrupción durante la duración de la TRC, y el horario de la TRC se mantendrá constante para todos los pacientes en ambos centros. La evaluación de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) será desde la primera dosis programada de atovacuona hasta tres meses después de completar la TRC. Se revisará la tomografía computarizada realizada en la visita de seguimiento a los tres meses para recopilar datos de respuesta del tumor.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
21
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital, NHS Lothian
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London, Reino Unido, SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
Un paciente será elegible para su inclusión en este estudio si se aplican todos los siguientes criterios:
- Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC localmente avanzado y seleccionado para tratamiento con TRC radical concurrente de dosis completa
- Al menos una lesión medible de más de 2 cm de longitud máxima en cualquier dirección en las imágenes de rutina (TC o PET-CT realizadas en los 60 días anteriores al consentimiento)
- Hombre o mujer, edad mínima de 18 años
- Estado funcional ECOG 0 o 1
- Pruebas de función pulmonar adecuadas para radioterapia torácica (FEV1 y TLCO, más del 40 por ciento previsto)
Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:
Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); ALT y/o AST ≤ 2,5 x LSN; Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10*9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10*9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; RIN ≤ 1,5
- El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo de visitas de seguimiento y exámenes programados durante la duración del estudio.
- Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el protocolo
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos eficaces
- Quimioterapia sistémica previa o terapia biológica dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento con atovacuona
- Tratamiento con cualquier otro agente en investigación como parte de un ensayo clínico dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio
- Radioterapia torácica previa
- Reacción adversa previa conocida a la atovacuona o a sus excipientes
- Hepatitis activa, enfermedad de la vesícula biliar o pancreatitis
- Deterioro de la función gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de atovacuona
- Administración concomitante de warfarina en los 14 días previos al inicio de atovacuona
- La administración simultánea de inhibidores de la cadena de transporte de electrones conocidos (p. metformina). Se requiere un período de lavado antes de la administración de atovacuona (p. ej., 4 días para metformina).
- Un diagnóstico de cáncer adicional que el médico tratante considere que puede afectar significativamente la tolerabilidad del tratamiento con TRC planificado o el resultado del tratamiento
- Diagnóstico establecido de fibrosis pulmonar
- Diagnóstico establecido de trastorno del tejido conjuntivo (p. esclerodermia o lupus eritematoso sistémico)
- Morbilidad cardíaca como angina, infarto de miocardio en los últimos seis meses, angina inestable o hipertensión no controlada, insuficiencia ventricular izquierda o enfermedad valvular grave
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nivel de dosis 1: 450 mg BD de atovacuona + TRC concurrente
Atovacuona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
A los pacientes se les asignará una de cuatro dosis de atovacuona: 450 mg, 600 mg, 675 mg o 750 mg (todas las dosis PO BD).
Otros nombres:
La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
Los pacientes recibirán dos ciclos de 21 días de quimioterapia con cisplatino y vinorelbina, que comprenden 80 mg/m2 de cisplatino los días 1 y 22 de su tratamiento con TRC y 15 mg/m2 de vinorelbina los días 1, 8, 22 y 29.
Otros nombres:
La radioterapia torácica comenzará el primer día de la quimioterapia y se administrará en 66 Gy en 33 fracciones, una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nivel de dosis 2: 600 mg BD de atovacuona + TRC concurrente
Atovacuona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
A los pacientes se les asignará una de cuatro dosis de atovacuona: 450 mg, 600 mg, 675 mg o 750 mg (todas las dosis PO BD).
Otros nombres:
La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
Los pacientes recibirán dos ciclos de 21 días de quimioterapia con cisplatino y vinorelbina, que comprenden 80 mg/m2 de cisplatino los días 1 y 22 de su tratamiento con TRC y 15 mg/m2 de vinorelbina los días 1, 8, 22 y 29.
Otros nombres:
La radioterapia torácica comenzará el primer día de la quimioterapia y se administrará en 66 Gy en 33 fracciones, una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nivel de dosis 3: 675 mg BD de atovacuona + TRC concurrente
Atovacuona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
A los pacientes se les asignará una de cuatro dosis de atovacuona: 450 mg, 600 mg, 675 mg o 750 mg (todas las dosis PO BD).
Otros nombres:
La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
Los pacientes recibirán dos ciclos de 21 días de quimioterapia con cisplatino y vinorelbina, que comprenden 80 mg/m2 de cisplatino los días 1 y 22 de su tratamiento con TRC y 15 mg/m2 de vinorelbina los días 1, 8, 22 y 29.
Otros nombres:
La radioterapia torácica comenzará el primer día de la quimioterapia y se administrará en 66 Gy en 33 fracciones, una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante 6,5 semanas.
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Experimental: Nivel de dosis 4: 750 mg BD de atovacuona + TRC concurrente
Atovacuona:
Quimioterapia:
Radioterapia:
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La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
A los pacientes se les asignará una de cuatro dosis de atovacuona: 450 mg, 600 mg, 675 mg o 750 mg (todas las dosis PO BD).
Otros nombres:
La atovacuona, el cisplatino y la vinorelbina se consideran productos medicinales en investigación (IMP) en este ensayo debido a la investigación de estos fármacos en una combinación novedosa.
Los pacientes recibirán dos ciclos de 21 días de quimioterapia con cisplatino y vinorelbina, que comprenden 80 mg/m2 de cisplatino los días 1 y 22 de su tratamiento con TRC y 15 mg/m2 de vinorelbina los días 1, 8, 22 y 29.
Otros nombres:
La radioterapia torácica comenzará el primer día de la quimioterapia y se administrará en 66 Gy en 33 fracciones, una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante 6,5 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de toxicidades limitantes de dosis en pacientes que toman atovacuona en combinación con quimiorradioterapia radical simultánea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de atovacuona hasta la visita de seguimiento a los 3 meses (hasta 25 semanas)
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Determinar el nivel de dosis máximo tolerado (y, por lo tanto, la dosis de fase II recomendada) de atovacuona cuando se administra concomitantemente con quimiorradioterapia radical concurrente (TRC) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Esta es la dosis de atovacuona asociada con no más del 48% de tasa de toxicidad limitante de la dosis (DLT) (nivel de toxicidad objetivo).
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Desde la primera dosis de atovacuona hasta la visita de seguimiento a los 3 meses (hasta 25 semanas)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Gravedad de los peores eventos adversos por nivel de dosis de atovacuona administrada en combinación con quimioterapia radical concurrente para el NSCLC según CTCAE V4.03
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de atovacuona hasta la última visita de seguimiento a los 6 meses de finalizar la TRC (hasta 38 semanas)
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Perfil de toxicidad cuando se administra atovacuona en combinación con quimioterapia radical concurrente para el NSCLC.
Evento adverso de peor grado para cada paciente por esquema de dosis (según los Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4.03).
Grado 1 (leve); Grado 2 (moderado); Grado 3 (grave o médicamente significativo, pero que no pone en peligro la vida de inmediato); Grado 4 (que pone en peligro la vida); Grado 5 (muerte).
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Desde la primera dosis de atovacuona hasta la última visita de seguimiento a los 6 meses de finalizar la TRC (hasta 38 semanas)
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Número de pacientes para quienes fue posible obtener una puntuación de firma del metagén de hipoxia a partir de 3'RNA-Seq de material genético a partir de muestras de tumores de archivo
Periodo de tiempo: Al inicio (diagnóstico)
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Confirmar la viabilidad de medir la firma del metagén de hipoxia utilizando 3'RNA-Seq en material genético extraído de muestras de diagnóstico de tumores de pulmón de células no pequeñas.
El método de puntuación fue derivado por Buffa et al (Buffa et al.
Un gran metanálisis de múltiples cánceres revela un metagén de hipoxia común, compacto y de alto pronóstico.
H. J. Cáncer.
19 de enero de 2010; 102 (2): 428-35.
doi: 10.1038/sj.bjc.6605450).
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Al inicio (diagnóstico)
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Nivel medio de hipoxia tumoral basal (TBRvol) evaluado mediante F18-FMISO PET-CT
Periodo de tiempo: Al inicio (antes del tratamiento con atovacuona)
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El nivel de hipoxia en los tumores de los pacientes se calculó utilizando el volumen de la relación tumor-sangre (TBRvol) evaluado a partir de la exploración PET inicial del paciente.
Esta exploración se realizó con fluoromisonidazol marcado con 18F (F18-FMISO), que se ha demostrado que se une selectivamente a células hipóxicas y puede cuantificarse con imágenes de PET (Koh, et al.
Imágenes de hipoxia en tumores humanos con [F-18]fluoromisonidazol.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1992;22(1)).
El contorno del tumor de la región de interés en cada corte axial se realizó de forma centralizada para todos los pacientes en consulta con un radiólogo consultor experimentado y se combinó para proporcionar un volumen de interés (VOI).
El número de vóxeles en el VOI con un umbral regional de tumor: plasma F18-FMISO mayor o igual a 1,4 se combinó para dar el TBRvol (referencia anterior).
Los pacientes con un TBRvol al inicio del estudio de <1,5 ml se consideraron no evaluables para criterios de valoración posteriores, por lo que se excluyen del informe.
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Al inicio (antes del tratamiento con atovacuona)
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Nivel medio basal de miR-210 en plasma evaluado mediante PCR cuantitativa TaqMan
Periodo de tiempo: Al inicio (antes del tratamiento con atovacuona)
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Se ha descubierto que el microARN-210 (miR-210) está regulado positivamente en respuesta a factores inductores de hipoxia (Dang y Myers, The Role of Hypoxia-Induced miR-210 in Cancer Progression, Int.
J. Mol.
Sci., vol 16, 2015).
Además, los niveles séricos elevados de miR-210 son indicativos de malos resultados clínicos en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (He, et al.
Importancia clínica de miR-210 y sus vías de señalización prospectivas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Fisiol.
Bioquímica.
Int.
J. Exp.
Celúla.
Fisiol.
Bioquímica.
Farmacol., vol.
46, 2018).
Se aisló el ARN del plasma sanguíneo y se detectó el nivel de miR210 mediante una PCR cuantitativa TaqMan de dos pasos, utilizando sondas TaqMan para miR-210.
Se utilizó un miARN de control endógeno (miR-16) más un miARN sintético exógeno (cel-miR-39) para la normalización de los recuentos de miR210.
Este criterio de valoración se evaluó para investigar una posible alternativa a la exploración PET-CT con 18F-FMISO para evaluar el nivel de hipoxia tumoral de los pacientes.
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Al inicio (antes del tratamiento con atovacuona)
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Cambio porcentual medio en el nivel de hipoxia tumoral entre el valor inicial y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona
Periodo de tiempo: Entre el inicio (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona (hasta 21 días)
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El nivel de hipoxia (volumen de la relación tumor-sangre, TBRvol) en los tumores de los pacientes se calculó al inicio y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona de acuerdo con los detalles proporcionados en la medida de resultado 4. La diferencia porcentual media en TBRvol entre los dos puntos temporales en cada nivel de dosis de atovacuona se calculó y se informa a continuación.
Los pacientes con un TBRvol al inicio del estudio de <1,5 ml se consideraron no evaluables ya que no sería posible evaluar una reducción en el volumen hipóxico entre este momento y el posterior.
Estos pacientes fueron excluidos del informe.
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Entre el inicio (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona (hasta 21 días)
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Cambio porcentual medio en el nivel plasmático de miR-210 entre el valor inicial y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona, evaluado mediante PCR cuantitativa TaqMan
Periodo de tiempo: Entre el inicio (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona (hasta 21 días)
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El miR-210 en las muestras de plasma de los participantes se calculó al inicio y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona de acuerdo con los detalles proporcionados en la medida de resultado 5.
La diferencia porcentual media en el recuento de miR210 entre los dos puntos temporales para cada nivel de dosis de atovacuona se calculó y se informa a continuación.
Este criterio de valoración se evaluó para investigar una posible alternativa a la exploración PET-CT con 18F-FMISO para evaluar el nivel de hipoxia tumoral de los pacientes.
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Entre el inicio (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona (hasta 21 días)
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Respuesta tumoral objetiva al tratamiento con atovacuona en combinación con quimiorradioterapia, evaluada mediante tomografía computarizada o PET-CT y cuantificada por RECIST 1.1
Periodo de tiempo: A los 3 meses de finalizar la quimiorradioterapia (hasta 25 semanas después de la primera dosis de atovacuona)
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Eficacia de la combinación (atovacuona y quimiorradioterapia), medida por la respuesta tumoral objetiva mediante RECIST 1.1 (Eisenhauer, et al.
Nuevos criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos: guía RECIST revisada (versión 1.1).
Eur J Cáncer.
2009;45(2):228-247).
Escala de respuesta evaluada como Enfermedad Progresiva (EP) (peor resultado), Enfermedad Estable (SD), Respuesta Parcial (PR), Respuesta Completa (CR) (mejor resultado).
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A los 3 meses de finalizar la quimiorradioterapia (hasta 25 semanas después de la primera dosis de atovacuona)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación entre los niveles de atovacuona en plasma y el volumen hipóxico
Periodo de tiempo: Semana -2/-3 (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona
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Evaluación de la correlación entre los niveles de atovacuona en plasma y la respuesta a la hipoxia, medida por FMISO PET-CT
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Semana -2/-3 (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona
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Correlación entre los niveles de atovacuona en plasma y el nivel de miR-210 en plasma
Periodo de tiempo: Semana -2/-3 (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona
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Evaluación de la correlación entre los niveles de atovacuona en plasma y la respuesta a la hipoxia, medida por el nivel de miR-210 en plasma
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Semana -2/-3 (antes del tratamiento con atovacuona) y después de dos semanas (+/- 7 días) de tratamiento con atovacuona
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Geoffrey Higgins, University of Oxford
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
7 de diciembre de 2020
Finalización primaria (Actual)
2 de octubre de 2023
Finalización del estudio (Actual)
2 de octubre de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
8 de octubre de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
23 de noviembre de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
1 de diciembre de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
29 de enero de 2026
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
13 de enero de 2026
Última verificación
1 de mayo de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Alcaloides
- Naftalenos
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- Compuestos policíclicos
- Indoles
- Químicos inorgánicos
- Compuestos de cloro
- Compuestos de nitrógeno
- Alcaloides de Vinca
- Alcaloides de triptamina de secologanina
- Alcaloides de indol
- Indolizidinas
- Indolizinas
- Compuestos de platino
- Quinones
- Naftoquinonas
- Vinorelbina
- Cisplatino
- Atovacuona
Otros números de identificación del estudio
- OCTO_088
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .