Effekt- og sikkerhetsstudie av en ny terapeutisk strategi for behandling av langtidssykdom småcellet lungekreft (CeLEBrATE)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentert småcellet lungekreft (SCLC) eller dårlig differensiert (G3) nevroendokrint karsinom i lungen
• Sykdom i omfattende stadium (sykdom som ikke kan omfattes av en enkelt stråleportal inkludert pleural disseminasjon og supraklavikulær nodemetastase)
• Ingen tidligere kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk anti-kreftmiddel (Merk: Pasienter som har mottatt tidligere kjemoradioterapi for begrenset stadium SCLC må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og opplevd et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder siden siste kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoradioterapisyklus fra diagnose av utvidet sykdom SCLC)
• Ikke behov for samtidig bestråling av brystet
• Hanner eller kvinner, alder ≥18 år
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Forventet levealder > 12 uker
• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjoner [dvs. total bilirubin < 1,5 ganger ULN; - ASAT og ALAT < 3,0 ganger ULN (AST og ALAT < 5,0 x ULN er akseptabelt hvis leveren har tumorinvolvering); Albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dL); serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller kreatininclearance, beregnet i henhold til formelen til Cockcroft og Gault > 60 ml/min; urinpeilepinne for proteinuri 2+, 24-timers urin må vise ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer]
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon, som bevist av et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL, hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L), og blodplater ≥100 000/µL.
• Adekvat koagulasjonsfunksjon som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en delvis tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x øvre normalgrense [ULN]. Pasienter på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av oral antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør det ikke være noen aktiv blødning (det vil si ingen blødning innen 14 dager før første dose av protokollbehandling) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (for eksempel svulst som involverer store kar eller kjente varicer) .
• Negativ HIV-test ved screening med respekt for gjeldende lov og indikasjon på bruk av Atezolizumab.
• Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening. Vennligst merk: HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test
• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før første dose med protokollbehandling.
• Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må bruke effektiv prevensjon under behandling med kjemoterapi og i minst 6 måneder etter siste dose kjemoterapi for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en(e) svært effektiv form(er) for prevensjon som resulterer i en lav feilrate (< 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, og å fortsette bruk i 6 måneder etter siste dose atezolizumab eller bevacizumab. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen ekstra barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet), og seksuell avholdenhet.
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har opplevd noen grad 3-4 gastrointestinal blødning innen 3 måneder før første dose av protokollbehandling.
• Pasienten har en historie med dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller annen betydelig tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke som "betydelig") i løpet av de 3 månedene før første dose av protokollbehandling.
• Symptomatiske hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon (CT eller MR av hodet er nødvendig innen 4 uker før registrering) som krever umiddelbar strålebehandling for palliasjon. Asymptomatiske pasienter med behandlede eller ubehandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

A. Tilstedeværelse utenfor CNS av målbar sykdom per RECIST v1.1 B. Ingen historie med intrakraniell blødning, ryggmargsblødning eller heoragiske intrakranielle lesjoner C. Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling D. Samtidig terapi av kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende og/eller antikonvulsiv terapi ved en stabil dose E. Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg) F. Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi (hvis administrert) og initiering av studiebehandling

• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere) Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. Pleurocath) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert kalsium > ULN)
• Aktiv tuberkolose
• Betydelig traumatisk skade eller strålebehandling som involverer et omfattende felt i løpet av de siste 4 ukene før første dose studiebehandling eller påvente av behovet for større kirurgi under studiebehandlingen. Palliativ strålebehandling til et begrenset felt er tillatt dersom avsluttet minst 2 uker før påmelding.
• Pasienten opplevde hemoptyse (definert ≥ en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 2 måneder før første dose med protokollbehandling eller med radiografisk tegn på intratumorkavitasjon.
• Andre maligniteter (tidligere eller nåværende), bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostatakreft kirurgisk behandlet med kurativ hensikt eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk behandlet med kurativ hensikt eller hvis tidligere malignitet var mer enn 5 år tidligere og det er ingen tegn eller symptomer på tilbakefall
• Pasienten har opplevd arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling.
• Pasienten har ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uker) til tross for standard medisinsk behandling. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før registrering
• Pasienten har tidligere hatt gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel samt gastrointestinal perforering (innen 6 måneder etter første dose av protokollbehandling) eller risikofaktorer for perforering.
• Pasienten har et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før første dose med protokollbehandling.
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Større kirurgi (inkludert åpen biopsi) innen 28 dager før første dose av protokollbehandling, eller mindre kirurgi/subkutan venetilgangsenhet plassering innen 7 dager før første dose av protokollbehandling. Pasienten har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Pasienter med en underliggende medisinsk tilstand som kan forverres av behandling eller som ikke kan kontrolleres, dvs. pasienter med aktiv alvorlig infeksjon, diabetes mellitus, perikardial effusjon.
• Samtidig behandling med andre legemidler mot kreft
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel, eller deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før start av studiebehandling
• Bevis for annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med hypotyreose som kun trenger hormonerstatning, diabetes type I eller autoimmune hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på.
• Pasienten har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
• Aktiv infeksjon som krever terapi.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, inkludert pneumonitt, medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Tidligere terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137 agonister.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering. Steroiddoser på ≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt.
• Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
• Anamnese med allergier eller overfølsomhet overfor noen studiemedisiner eller studiemedikamentkomponenter.
• Pasienten er gravid eller ammer