Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie einer neuen therapeutischen Strategie bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs mit erweiterter Erkrankung (CeLEBrATE)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch dokumentierter kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) oder schlecht differenziertes (G3) neuroendokrines Karzinom der Lunge
• Erkrankung im ausgedehnten Stadium (Erkrankung, die nicht in einem einzigen Strahlengang erfasst werden kann, einschließlich Pleuradisseminierung und Metastasierung des supraklavikulären Knotens)
• Keine vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel (Hinweis: Patienten, die eine vorherige Chemoradiotherapie für SCLC im begrenzten Stadium erhalten haben, müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie, ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erlebt haben oder Radiochemotherapie-Zyklus ab der Diagnose eines SCLC mit erweiterter Erkrankung)
• Keine Notwendigkeit für eine begleitende Thoraxbestrahlung
• Männer oder Frauen, Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion [d.h. Gesamtbilirubin < 1,5 mal ULN; - AST und ALT < 3,0 x ULN (AST und ALT < 5,0 x ULN sind akzeptabel, wenn die Leber tumorbeteiligt ist); Albumin≥ 25 g/L (2,5 g/dL); Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache ULN oder Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault > 60 ml/min; Urinteststreifen bei Proteinurie 2+, 24-Stunden-Urin muss ≤ 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen]
• Angemessene hämatologische Funktion, belegt durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µl, Hämoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l) und Thrombozyten ≥100.000/µl.
• Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes [ULN]. Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Bei der Behandlung mit Warfarin muss der Patient einen INR-Wert von ≤ 3,0 haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen). .
• Negativer HIV-Test beim Screening in Bezug auf geltendes Recht und die Indikation zur Anwendung von Atezolizumab.
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Bitte beachten Sie: Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung mit Chemotherapie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder Bevacizumab. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie eine gastrointestinale Blutung Grad 3-4 erlitten.
• Der Patient hat in den 3 Monaten vor der ersten Dosis eine Vorgeschichte mit tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder einer anderen signifikanten Thromboembolie (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen). Protokolltherapie.
• Symptomatische Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression (CT oder MRT des Kopfes ist innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung erforderlich), die eine sofortige Strahlentherapie zur Linderung erfordern. Asymptomatische Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

A. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung außerhalb des ZNS gemäß RECIST v1.1 B. Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen, Rückenmarksblutungen oder häorrhagischen intrakraniellen Läsionen C. Keine stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirnstrahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder neurochirurgischen Resektion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung D. Gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden ≤ 10 mg orales Prednison oder Äquivalent und/oder antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis E. Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen auf B. Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark) F. Kein Hinweis auf zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie (falls verabreicht) und Beginn der Studienbehandlung

• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) Patienten mit Verweilkathetern (z. B. Pleurocath) sind erlaubt.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Calcium > 1,5 mmol/L, Calcium > 12 mg/dl oder korrigiertes Calcium > ULN)
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante traumatische Verletzung oder Strahlentherapie mit einem ausgedehnten Feld innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung. Eine palliative Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen wurde.
• Der Patient erlitt Hämoptyse (definiert ≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation.
• Andere bösartige Erkrankungen (früher oder aktuell), mit Ausnahme von angemessen behandeltem in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurde, oder duktalem Karzinom in situ, das mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurde oder wenn frühere bösartige Erkrankung lag mehr als 5 Jahre zurück und es gibt keine Anzeichen oder Symptome eines Wiederauftretens
• Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris.
• Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 150 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen). Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Der Patient hat in der Vorgeschichte gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln sowie eine gastrointestinale Perforation (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder kleinerer chirurgischer Eingriff/Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnte oder die nicht kontrolliert werden kann, d. h. Patienten mit aktiver schwerer Infektion, Diabetes mellitus, Perikarderguss.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz benötigen, Typ-I-Diabetes oder Autoimmunerkrankungen der Haut, die keine systemischen Behandlungen erfordern, dürfen sich anmelden.
• Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
• Aktive therapiebedürftige Infektion.
• Bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV)
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einschließlich Pneumonitis, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-, CD137-Agonisten.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent täglich sind zulässig.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Studienmedikamentkomponenten.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt