Исследование эффективности и безопасности новой терапевтической стратегии при лечении распространенного мелкоклеточного рака легкого (CeLEBrATE)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) или низкодифференцированная (G3) нейроэндокринная карцинома легкого
• Обширная стадия заболевания (заболевание, которое не может быть охвачено одним лучевым порталом, включая плевральную диссеминацию и метастазы в надключичные узлы)
• Никакой предшествующей химиотерапии или лечения другим системным противораковым средством (Примечание: пациенты, которые ранее получали химиолучевую терапию по поводу ограниченной стадии SCLC, должны были получать лечение с лечебной целью и иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев после последней химиотерапии, лучевой терапии или цикл химиолучевой терапии от диагноза распространенного МРЛ)
• Нет необходимости в сопутствующем облучении грудной клетки
• Мужчины или женщины, возраст ≥18 лет
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Адекватная функция печени и почек [т.е. общий билирубин < 1,5 раза выше ВГН; - АСТ и АЛТ < 3,0 раза от ВГН (АСТ и АЛТ < 5,0 х ВГН допустимы, если печень поражена опухолью); Альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл); креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта > 60 мл/мин; тест-полоска для мочи на протеинурию 2+, 24-часовая моча должна демонстрировать ≤ 1 г белка за 24 часа]
• Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствует абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л) и тромбоциты ≥100 000/мкл.
• Адекватная функция свертывания, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤1,5 ​​и частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) (ЧТВ/аЧТВ) ≤ 1,5 x верхние пределы нормы [ВГН]. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). При приеме варфарина у пациента должно быть МНО ≤3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (т. е. кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы) .
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге в соответствии с любым применимым законодательством и показанием к применению атезолизумаба.
• Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Обратите внимание: анализ ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.
• Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге.
• У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы протокольной терапии.
• Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения химиотерапией и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы химиотерапии, чтобы избежать обнажения эмбриона. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его применение в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба или бевацизумаба. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции в сочетании с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• У пациента было любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая серьезная тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы препарата. протокольная терапия.
• Симптоматические метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга (необходимо КТ или МРТ головы за 4 недели до регистрации), требующие немедленной лучевой терапии для паллиативного лечения. Бессимптомные пациенты с леченными или нелеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии, что выполняются все следующие критерии:

A. Наличие вне ЦНС поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1 B. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния, кровоизлияния в спинной мозг или геморрагических внутричерепных поражений C. Отсутствие стереотаксической лучевой терапии или лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения D. Сопутствующая терапия кортикостероидами ≤ 10 мг перорально преднизолона или его эквивалента и/или противосудорожная терапия в стабильной дозе E. Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг) F. Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС (если проводится), и началом исследуемого лечения

• История лептоменингиальной болезни
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, плеврокат).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций > ВГН)
• Активный туберкулез
• Значительная травма или лучевая терапия, затрагивающая обширную область в течение последних 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения. Паллиативная лучевая терапия в ограниченном поле разрешена, если она завершена не менее чем за 2 недели до зачисления.
• У пациента наблюдалось кровохарканье (определяемое ≥ половины чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации.
• Другие злокачественные новообразования (предыдущие или текущие), за исключением адекватно леченного рака in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, хирургически леченного с лечебной целью, или протокового рака in situ, леченного хирургическим путем, леченного с лечебной целью, или если предыдущее злокачественное новообразование было более 5 лет назад, и нет никаких признаков или симптомов рецидива
• У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>150 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до регистрации
• У пациента в анамнезе были желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи, а также перфорация желудочно-кишечного тракта (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации.
• У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Обширное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию) в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малое хирургическое вмешательство/установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Пациенты с любым сопутствующим заболеванием, которое может усугубиться лечением или которое невозможно контролировать, например, пациенты с активной тяжелой инфекцией, сахарным диабетом, перикардиальным выпотом.
• Сопутствующее лечение любым другим противораковым препаратом
• Лечение любым другим исследуемым препаратом или участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до начала исследуемого лечения
• Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются субъекты с гипотиреозом, требующим только замены гормонов, диабетом I типа или аутоиммунными кожными заболеваниями, не требующими системного лечения.
• Пациент получил вакцинацию живым вирусом в течение 30 дней от запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Активная инфекция, требующая терапии.
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС)
• История идиопатического легочного фиброза, включая пневмонит, пневмонит, индуцированный лекарствами, организующуюся пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующуюся пневмонию) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4, агонистами CD137.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. Разрешены дозы стероидов ≤ 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• История аллергии или гиперчувствительности к любым исследуемым препаратам или компонентам исследуемого препарата.
• Пациентка беременна или кормит грудью