Estudio de eficacia y seguridad de una nueva estrategia terapéutica en el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico de enfermedad extendida (CeLEBrATE)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) documentado histológica o citológicamente o carcinoma neuroendocrino de pulmón pobremente diferenciado (G3)
• Enfermedad en estadio extenso (enfermedad que no se puede abarcar en un solo portal de radiación, incluida la diseminación pleural y la metástasis en los ganglios supraclaviculares)
• Sin quimioterapia previa o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico (Nota: los pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia previa para SCLC en estadio limitado deben haber sido tratados con intención curativa y experimentar un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la última quimioterapia, radioterapia o ciclo de quimiorradioterapia desde el diagnóstico de SCLC de enfermedad extendida)
• Sin necesidad de irradiación torácica concomitante
• Hombres o mujeres, edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG 0-1
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Funciones hepáticas y renales adecuadas [es decir, bilirrubina total < 1,5 veces el LSN; - AST y ALT < 3,0 veces el ULN (AST y ALT < 5,0 x ULN son aceptables si el hígado tiene compromiso tumoral); Albúmina≥ 25 g/L (2,5 g/dL); creatinina sérica ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina, calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault > 60 ml/min; tira reactiva de orina para proteinuria 2+, la orina de 24 horas debe demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas]
• Función hematológica adecuada, evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥100 000/µL.
• Función de coagulación adecuada definida por el índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x límites superiores de la normalidad [ULN]. Los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤3.0. Para la heparina y la HBPM no debe haber sangrado activo (es decir, no debe haber sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o condición patológica presente que conlleva un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, tumor que involucra vasos principales o várices conocidas) .
• Prueba de VIH negativa en la selección con respecto a cualquier ley aplicable y la indicación de uso de Atezolizumab.
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. Tenga en cuenta: la prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Los pacientes varones sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con quimioterapia y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
• Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de atezolizumab o bevacizumab. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de terapia de protocolo.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal (se requiere CT o MRI de la cabeza dentro de las 4 semanas anteriores al registro) que requieren radioterapia inmediata para paliación. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

A. Presencia fuera del SNC de enfermedad medible según RECIST v1.1 B. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal, hemorragia de la médula espinal o lesiones intracraneales heorrágicas C. Sin radioterapia estereotáctica o radioterapia total del cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio D. Terapia concurrente de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente y/o terapia anticonvulsivante a una dosis estable E. Las metástasis se limitan al cerebelo o a la región supratentorial (es decir, sin metástasis a el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal) F. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC (si se administró) y el inicio del tratamiento del estudio

• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., Pleurocath).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido > LSN)
• Tuberculosis activa
• Lesión traumática significativa o radioterapia que involucre un campo extenso en las últimas 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa en un campo limitado si se concluye al menos 2 semanas antes de la inscripción.
• El paciente experimentó hemoptisis (definida como ≥ media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral.
• Otras neoplasias malignas (anteriores o actuales), excepto el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o el carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o si la neoplasia maligna anterior fue hace más de 5 años y no hay signos o síntomas de recurrencia
• El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>150 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al registro
• El paciente tiene antecedentes de fístula gastrointestinal o no gastrointestinal, así como de perforación gastrointestinal (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación.
• El paciente tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Cirugía mayor (incluida la biopsia abierta) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Pacientes con cualquier condición médica subyacente que pueda agravarse con el tratamiento o que no pueda controlarse, es decir, pacientes con infección grave activa, diabetes mellitus, derrame pericárdico.
• Tratamiento concomitante con cualquier otro medicamento contra el cáncer
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o de laboratorio que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con hipotiroidismo que solo requieran reemplazo hormonal, diabetes tipo I o trastornos cutáneos autoinmunes que no requieran tratamientos sistémicos pueden inscribirse.
• El paciente ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio del tratamiento planificado. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
• Infección activa que requiere tratamiento.
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, incluida neumonitis, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Terapia previa con agonistas anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro. Se permiten dosis de esteroides de ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del Investigador tratante.
• Antecedentes de alergias o hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o componente del fármaco del estudio.
• La paciente está embarazada o amamantando.