Badanie skuteczności i bezpieczeństwa nowej strategii terapeutycznej w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca o przedłużonym przebiegu (CeLEBrATE)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak drobnokomórkowy płuca (SCLC) lub niskozróżnicowany (G3) rak neuroendokrynny płuca
• Choroba w zaawansowanym stadium (choroba, której nie można objąć pojedynczym portalem radioaktywnym, w tym rozsiew opłucnej i przerzuty do węzłów nadobojczykowych)
• Brak wcześniejszej chemioterapii lub leczenia innym lekiem przeciwnowotworowym o działaniu ogólnoustrojowym (Uwaga: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioradioterapię z powodu SCLC w stopniu ograniczonym, muszą być leczeni z zamiarem wyleczenia, a od ostatniej chemioterapii, lub cykl chemioradioterapii od rozpoznania DRP o rozszerzonym przebiegu)
• Nie ma potrzeby jednoczesnego napromieniania klatki piersiowej
• Mężczyźni lub kobiety, wiek ≥18 lat
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Odpowiednie funkcje wątroby i nerek [tj. bilirubina całkowita < 1,5-krotność GGN; - AspAT i ALT < 3,0-krotność GGN (AspAT i ALT <5,0 x GGN jest dopuszczalne, jeśli wątroba jest zajęta przez guz); Albumina ≥ 25 g/l (2,5 g/dl); stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności GGN lub klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta > 60 ml/min; test paskowy w kierunku białkomoczu 2+, dobowy mocz musi wykazywać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin]
• Odpowiednia czynność hematologiczna, o czym świadczy bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl, hemoglobina ≥9 g/dl (5,58 mmol/l) i płytki krwi ≥100 000/µl.
• Odpowiednia funkcja krzepnięcia określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x górna granica normy [GGN]. Pacjenci przyjmujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych muszą przyjmować stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni) doustnego leku przeciwzakrzepowego lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). W przypadku przyjmowania warfaryny pacjent musi mieć INR ≤3,0. W przypadku heparyny i LMWH nie powinno występować aktywne krwawienie (tj. brak krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki protokołu) ani stan patologiczny, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki). .
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego w odniesieniu do wszelkich obowiązujących przepisów i wskazań do stosowania atezolizumabu.
• Ujemny wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Uwaga: Test HBV DNA zostanie wykonany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem.
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas chemioterapii i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie) oraz kontynuowanie jego stosowanie przez 6 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub bewacyzumabu. Do takich metod należą: antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner podczas całego okresu badania) oraz abstynencja seksualna.
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• U pacjenta wystąpiło jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem.
• U pacjenta występowała w wywiadzie zakrzepica żył głębokich (DVT), zatorowość płucna (PE) lub inna istotna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy poprzedzających podanie pierwszej dawki terapia protokołem.
• Objawowe przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego (wymagana TK lub MRI głowy w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) wymagające natychmiastowej radioterapii w celu leczenia paliatywnego. Bezobjawowi pacjenci z leczonymi lub nieleczonymi zmianami w OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

A. Obecność mierzalnej choroby poza OUN zgodnie z RECIST v1.1 B. Brak historii krwotoku śródczaszkowego, krwotoku do rdzenia kręgowego lub krwotocznych zmian wewnątrzczaszkowych C. Brak radioterapii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub resekcją neurochirurgiczną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego D. Równoczesna terapia kortykosteroidami ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważna i/lub terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce E. Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego) F. Brak dowodów na progresję pośrednią między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN (jeśli była stosowana) a rozpoczęciem leczenia badanego

• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. Pleurocath) są dopuszczeni.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub stężenie wapnia skorygowanego > GGN)
• Aktywna gruźlica
• Znaczący uraz lub radioterapia obejmująca rozległe pole w ciągu ostatnich 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia badanym lekiem. Radioterapia paliatywna w ograniczonym zakresie jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją.
• U pacjenta wystąpiło krwioplucie (zdefiniowane jako ≥ pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia lub z radiograficznymi dowodami kawitacji wewnątrz guza.
• Inne nowotwory złośliwe (w przeszłości lub obecnie), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub jeśli poprzednia choroba nowotworowa miała miejsce ponad 5 lat wcześniej i nie ma oznak ani objawów nawrotu
• U pacjenta wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dusznica bolesna, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia.
• Pacjent ma niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>150 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• U pacjenta występowała w wywiadzie przetoka żołądkowo-jelitowa lub pozażołądkowa, jak również perforacja przewodu pokarmowego (w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki protokołu leczenia) lub czynniki ryzyka perforacji.
• Pacjent ma poważną lub niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Większy zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem lub drobna operacja/umieszczenie urządzenia do podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. Pacjent ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania klinicznego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem chorobowym, który może ulec pogorszeniu w wyniku leczenia lub którego nie można kontrolować, tj. pacjenci z czynnym ciężkim zakażeniem, cukrzycą, wysiękiem osierdziowym.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwnowotworowym
• Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Dowód na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Osoby z niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub autoimmunologicznymi chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą się zapisać.
• Pacjent otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, w tym zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wcześniejsza terapia agonistami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4, CD137.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Dozwolone są dawki steroidów ≤ 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na jakiekolwiek badane leki lub składniki badanych leków.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią