Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af en ny terapeutisk strategi i behandlingen af ​​langvarig sygdom småcellet lungekræft (CeLEBrATE)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumenteret småcellet lungecancer (SCLC) eller dårligt differentieret (G3) neuroendokrint karcinom i lungen
• Omfattende sygdomsstadie (sygdom, der ikke kan omfattes af en enkelt strålingsportal inklusive pleural dissemination og supraclavikulær knudemetastase)
• Ingen tidligere kemoterapi eller behandling med et andet systemisk anti-cancermiddel (Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget kemoradioterapi for SCLC i begrænset stadie, skal have været behandlet med kurativ hensigt og oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder siden sidste kemoterapi, strålebehandling eller kemoradioterapi cyklus fra diagnose af forlænget sygdom SCLC)
• Intet behov for samtidig bestråling af brystet
• Hanner eller kvinder, alder ≥18 år
• ECOG ydeevne status 0-1
• Forventet levetid > 12 uger
• Tilstrækkelige lever- og nyrefunktioner [dvs. total bilirubin < 1,5 gange ULN; - ASAT og ALT < 3,0 gange ULN (AST og ALT < 5,0 x ULN er acceptabelt, hvis leveren har tumorinvolvering); Albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dL); serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance, beregnet efter formlen for Cockcroft og Gault > 60 ml/min; urinstik til proteinuri 2+, 24-timers urin skal vise ≤ 1 g protein på 24 timer]
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som påvist af et absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL, hæmoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) og blodplader ≥100.000/µL.
• Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse [ULN]. Patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer) .
• Negativ HIV-test ved screening med respekt for enhver gældende lovgivning og indikationen for brug af Atezolizumab.
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. Bemærk venligst: HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv total HBcAb-test
• Negativ hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis af protokolbehandling.
• Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal bruge effektiv prævention under behandling med kemoterapi og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte dets anvendelse i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller bevacizumab. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention, hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et spermicid, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner (ud fra den forståelse, at dette er den eneste partner under hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed.
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har oplevet nogen grad 3-4 gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Patienten har en historie med dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden signifikant tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for "betydelig") i løbet af de 3 måneder forud for første dosis af protokol terapi.
• Symptomatiske hjernemetastaser eller rygmarvskompression (CT eller MR af hovedet er påkrævet inden for 4 uger før registrering), der kræver øjeblikkelig strålebehandling til palliation. Asymptomatiske patienter med behandlede eller ubehandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

A. Tilstedeværelse uden for CNS af målbar sygdom pr. RECIST v1.1 B. Ingen historie med intrakraniel blødning, rygmarvsblødning eller hæorragiske intrakranielle læsioner C. Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling D. Samtidig behandling med kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende og/eller antikonvulsiv behandling ved en stabil dosis E. Metastaser er begrænset til cerebellum eller supratentorialregionen (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv) F. Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling (hvis indgivet) og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere) Patienter med indlagte katetre (f.eks. Pleurocath) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret calcium > ULN)
• Aktiv tuberkolose
• Betydelig traumatisk skade eller strålebehandling, der involverer et omfattende felt inden for de sidste 4 uger forud for første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling. Palliativ strålebehandling til et begrænset område er tilladt, hvis afsluttet mindst 2 uger før tilmeldingen.
• Patienten oplevede hæmoptyse (defineret ≥ en halv teskefuld lysende rødt blod pr. episode) inden for 2 måneder før første dosis protokolbehandling eller med røntgengrafisk tegn på intratumorkavitation.
• Andre maligniteter (tidligere eller nuværende), bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellecarcinom i huden, lokaliseret prostatacancer kirurgisk behandlet med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk behandlet med kurativ hensigt eller hvis tidligere malignitet var mere end 5 år tidligere, og der er ingen tegn eller symptomer på tilbagefald
• Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før registrering
• Patienten har en tidligere anamnese med gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel samt gastrointestinal perforation (inden for 6 måneder efter første dosis af protokolbehandling) eller risikofaktorer for perforation.
• Patienten har et alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling.
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Større operation (inklusive åben biopsi) inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling, eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før den første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Patienter med enhver underliggende medicinsk tilstand, der kan forværres af behandling, eller som ikke kan kontrolleres, dvs. patienter med aktiv alvorlig infektion, diabetes mellitus, perikardiel effusion.
• Samtidig behandling med ethvert andet lægemiddel mod kræft
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Beviser for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, type I-diabetes eller autoimmune hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Patienten har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
• Aktiv infektion, der kræver behandling.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, herunder lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Tidligere terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137 agonister.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter registrering. Steroiddoser på ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt.
• Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller undersøgelseslægemiddelkomponenter.
• Patienten er gravid eller ammer