Estudo de Eficácia e Segurança de uma Nova Estratégia Terapêutica no Tratamento do Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Doença Estendida (CeLEBrATE)

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) documentado histologicamente ou citologicamente ou carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (G3) do pulmão
• Doença em estágio extenso (doença que não pode ser englobada em um único portal de radiação, incluindo disseminação pleural e metástase supraclavicular)
• Nenhuma quimioterapia anterior ou tratamento com outro agente anticancerígeno sistêmico (Nota: os pacientes que receberam quimiorradioterapia anterior para SCLC em estágio limitado devem ter sido tratados com intenção curativa e experimentaram um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a última quimioterapia, radioterapia ou ciclo de quimiorradioterapia a partir do diagnóstico de doença estendida SCLC)
• Não há necessidade de irradiação torácica concomitante
• Homens ou mulheres, idade ≥18 anos
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Funções hepáticas e renais adequadas [i.e. bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN; - AST e ALT < 3,0 vezes o LSN (AST e ALT < 5,0 x LSN é aceitável se o fígado tiver envolvimento tumoral); Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL); creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou clearance de creatinina, calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault > 60 ml/min; vareta de urina para proteinúria 2+, urina de 24 horas deve demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas]
• Função hematológica adequada, evidenciada por uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e plaquetas ≥100.000/µL.
• Função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x limites superiores do normal [ULN]. Pacientes em anticoagulação em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR ≤3,0. Para heparina e HBPM não deve haver sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas) .
• Teste de HIV negativo na triagem com relação a qualquer lei aplicável e a indicação do uso de Atezolizumabe.
• Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. Observação: o teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes com teste de HBcAb total positivo
• Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com quimioterapia e por pelo menos 6 meses após a dose final da quimioterapia para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 6 meses após a última dose de atezolizumabe ou bevacizumabe. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O paciente apresentou qualquer sangramento gastrointestinal de Grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• O paciente tem histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose de terapia de protocolo.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal (TC ou RM da cabeça é necessária dentro de 4 semanas antes do registro) exigindo radioterapia imediata para paliação. Pacientes assintomáticos com lesões do SNC tratadas ou não tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

A. Presença fora do SNC de doença mensurável por RECIST v1.1 B. Sem história de hemorragia intracraniana, hemorragia da medula espinhal ou lesões intracranianas hemorrágicas C. Sem radioterapia estereotáxica ou radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo D. Terapia concomitante de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente e/ou terapia anticonvulsivante em uma dose estável E. As metástases são limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, sem metástases para mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal) F. Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC (se administrada) e o início do tratamento do estudo

• Histórico de doença leptomeníngea
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente) Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, Pleurocath) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio corrigido > LSN)
• Tuberculose ativa
• Lesão traumática significativa ou radioterapia envolvendo um campo extenso nas últimas 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo. A radioterapia paliativa para um campo limitado é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• O paciente apresentou hemoptise (definida ≥ meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 2 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo ou com evidência radiográfica de cavitação intratumoral.
• Outras neoplasias (anteriores ou atuais), exceto carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente tratado com intenção curativa ou se malignidade anterior foi há mais de 5 anos e não há sinais ou sintomas de recorrência
• O paciente apresentou qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>150 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do registro
• O paciente tem história prévia de fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal, bem como perfuração gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração.
• O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta) dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou cirurgia de pequeno porte/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Doentes com qualquer condição médica subjacente que possa ser agravada pelo tratamento ou que não possa ser controlada, ou seja, doentes com infeção grave ativa, diabetes mellitus, derrame pericárdico.
• Tratamento concomitante com qualquer outro medicamento anticancerígeno
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com hipotireoidismo que requerem apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou doenças autoimunes da pele que não requerem tratamentos sistêmicos podem se inscrever.
• O paciente recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
• Infecção ativa que requer terapia.
• História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV)
• História de fibrose pulmonar idiopática, incluindo pneumonite, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Terapia prévia com agonistas anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 e CD137.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o registro. São permitidas doses de esteroides de ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Histórico de alergias ou hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou componentes do medicamento do estudo.
• A paciente está grávida ou amamentando