Studio di efficacia e sicurezza di una nuova strategia terapeutica nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule a malattia estesa (CeLEBrATE)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) documentato istologicamente o citologicamente o carcinoma neuroendocrino del polmone scarsamente differenziato (G3)
• Malattia in stadio esteso (malattia che non può essere racchiusa in un singolo portale di radiazione, inclusa la disseminazione pleurica e le metastasi del nodo sopraclavicolare)
• Nessuna precedente chemioterapia o trattamento con un altro agente antitumorale sistemico (Nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioradioterapia per SCLC in stadio limitato devono essere stati trattati con intento curativo e aver sperimentato un intervallo libero dal trattamento di almeno 6 mesi dall'ultima chemioterapia, radioterapia o ciclo di chemioradioterapia dalla diagnosi di SCLC a malattia estesa)
• Non è necessaria la concomitante irradiazione del torace
• Maschi o femmine, età ≥18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Adeguate funzioni epatiche e renali [es. bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN; - AST e ALT < 3,0 volte l'ULN (AST e ALT < 5,0 x ULN sono accettabili se il fegato ha un coinvolgimento tumorale); Albumina≥ 25 g/L (2,5 g/dL); creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN o clearance della creatinina, calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault > 60 ml/min; dipstick urinario per proteinuria 2+, l'urina delle 24 ore deve dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore]
• Adeguata funzionalità ematologica, come evidenziato da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL, emoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) e piastrine ≥100.000/µL.
• Adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​e un tempo parziale di tromboplastina (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x limiti superiori della norma [ULN]. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤3,0. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note) .
• Test HIV negativo allo screening nel rispetto di qualsiasi legge applicabile e indicazione dell'uso di Atezolizumab.
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Nota: il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose della terapia del protocollo.
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con chemioterapia e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o bevacizumab. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
• Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose di protocollo terapeutico.
• Metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale (è richiesta la TC o la risonanza magnetica della testa entro 4 settimane prima della registrazione) che richiedono radioterapia immediata per la palliazione. I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate o non trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

A. Presenza al di fuori del SNC di malattia misurabile secondo RECIST v1.1 B. Nessuna storia di emorragia intracranica, emorragia del midollo spinale o lesioni intracraniche eorragiche C. Nessuna radioterapia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o la resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio D. Terapia concomitante di corticosteroidi ≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente e/o terapia anticonvulsivante a una dose stabile E. Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (ovvero, nessuna metastasi mesencefalo, ponte, midollo o midollo spinale) F. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC (se somministrata) e l'inizio del trattamento in studio

• Storia della malattia leptomeningea
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. Pleurocath).
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corretto > ULN)
• Tubercolosi attiva
• Lesione traumatica significativa o radioterapia che coinvolge un campo esteso nelle ultime 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il trattamento in studio. La radioterapia palliativa a un campo limitato è consentita se conclusa almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Il paziente ha manifestato emottisi (definita ≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale.
• Altri tumori maligni (precedenti o in atto), ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, del carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o del carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente trattato con intento curativo o se la precedente neoplasia risale a più di 5 anni prima e non ci sono segni o sintomi di recidiva
• Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
• Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>150 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard. La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima della registrazione
• Il paziente ha una storia precedente di fistola gastrointestinale o non gastrointestinale, nonché perforazione gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia protocollare) o fattori di rischio per perforazione.
• Il paziente ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
• Chirurgia maggiore (inclusa biopsia a cielo aperto) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o chirurgia minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Pazienti con qualsiasi condizione medica di base che potrebbe essere aggravata dal trattamento o che non può essere controllata, ad esempio pazienti con infezione grave attiva, diabete mellito, versamento pericardico.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro farmaco antitumorale
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i soggetti con ipotiroidismo che richiedono solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o malattie cutanee autoimmuni che non richiedono trattamenti sistemici.
• Il paziente ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
• Infezione attiva che richiede terapia.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2), epatite B (HBV) o epatite C (HCV)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, inclusa polmonite, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Precedente terapia con agonisti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione. Sono consentite dosi di steroidi equivalenti al giorno ≤ 10 mg di prednisone.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
• Storia di allergie o ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o componente del farmaco in studio.
• La paziente è incinta o sta allattando