Onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid van een nieuwe therapeutische strategie bij de behandeling van kleincellige longkanker met een verlengde ziekte (CeLEBrATE)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch gedocumenteerde kleincellige longkanker (SCLC) of slecht gedifferentieerd (G3) neuro-endocrien longcarcinoom
• Uitgebreide stadiumziekte (ziekte die niet kan worden omvat in een enkel stralingsportaal inclusief pleurale disseminatie en supraclaviculaire knoopmetastase)
• Geen eerdere chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel (Opmerking: patiënten die eerder chemoradiotherapie hebben gekregen voor SCLC in een beperkt stadium, moeten curatief zijn behandeld en een behandelingsvrij interval hebben gehad van ten minste 6 maanden sinds de laatste chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapiecyclus vanaf diagnose SCLC met verlengde ziekte)
• Gelijktijdige bestraling van de borstkas is niet nodig
• Mannen of vrouwen, leeftijd ≥18 jaar
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting > 12 weken
• Adequate lever- en nierfunctie [d.w.z. totaal bilirubine < 1,5 keer de ULN; - AST en ALT < 3,0 keer de ULN (AST en ALT < 5,0 x ULN is acceptabel als de lever een tumor heeft); Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL); serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de ULN of creatinineklaring, berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault > 60 ml/min; urine-peilstok voor proteïnurie 2+, 24-uurs urine moet ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen]
• Adequate hematologische functie, zoals blijkt uit een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL, hemoglobine ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) en bloedplaatjes ≥100.000/µL.
• Adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​en een partiële tromboplastinetijd (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal [ULN]. Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal anticoagulans of laagmoleculaire heparine (LMWH) krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet hij een INR ≤3,0 hebben. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen). .
• Negatieve HIV-test bij screening met inachtneming van toepasselijke wetgeving en de indicatie van gebruik van Atezolizumab.
• Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. Let op: De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve totale HBcAb-test
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met chemotherapie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
• Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, en om door te gaan het gebruik ervan gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab of bevacizumab. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele duur van de studie) en seksuele onthouding.
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft gastro-intestinale bloedingen van graad 3 of 4 gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van protocollaire therapie.
• Symptomatische hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg (CT of MRI van het hoofd is vereist binnen 4 weken voorafgaand aan registratie) waarvoor onmiddellijke radiotherapie nodig is voor palliatie. Asymptomatische patiënten met behandelde of onbehandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

A. Aanwezigheid buiten het CZS van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 B. Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding, ruggenmergbloeding of hemorragische intracraniale laesies C. Geen stereotactische radiotherapie of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling D. Gelijktijdige therapie met corticosteroïden ≤ 10 mg oraal prednison of equivalent en/of anticonvulsieve therapie in een stabiele dosis E. Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg) F. Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie (indien toegediend) en aanvang van studiebehandeling

• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. Pleurocath) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd calcium > ULN)
• Actieve tuberculose
• Significante traumatische verwonding of radiotherapie met een uitgebreid veld in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling. Palliatieve radiotherapie op een beperkt gebied is toegestaan ​​mits minimaal 2 weken voor inschrijving afgerond.
• De patiënt ondervond bloedspuwing (gedefinieerd ≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie.
• Andere maligniteiten (voormalig of huidig), met uitzondering van adequaat behandeld in situ baarmoederhalscarcinoom, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker die curatief chirurgisch behandeld is of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatief oogmerk of indien eerdere maligniteit was meer dan 5 jaar eerder en er zijn geen tekenen of symptomen van herhaling
• De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (>150 mmHg systolisch of >100 mmHg diastolisch gedurende >4 weken) ondanks de standaard medische behandeling. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistels, evenals gastro-intestinale perforatie (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie.
• De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Grote operatie (inclusief open biopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Patiënten met een onderliggende medische aandoening die door behandeling zou kunnen verergeren of die niet onder controle kan worden gehouden, d.w.z. patiënten met een actieve ernstige infectie, diabetes mellitus, pericardiale effusie.
• Gelijktijdige behandeling met een ander geneesmiddel tegen kanker
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere klinische studie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging nodig hebben, type I diabetes of auto-immuun huidaandoeningen waarvoor geen systemische behandeling nodig is, mogen zich inschrijven.
• Patiënt heeft binnen 30 dagen na geplande start van de behandeling een levend-virusvaccinatie gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
• Actieve infectie die therapie vereist.
• Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen), hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, waaronder pneumonitis, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van de thoraxcomputertomografie (CT-scan). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Eerdere therapie met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-, CD137-agonisten.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Elke aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na registratie. Steroïdedoses van ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van allergieën of overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of componenten van onderzoeksgeneesmiddelen.
• De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding