Effekt- och säkerhetsstudie av en ny terapeutisk strategi vid behandling av långvarig småcellig lungcancer (CeLEBrATE)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad småcellig lungcancer (SCLC) eller dåligt differentierad (G3) neuroendokrina karcinom i lungan
• Omfattande sjukdomsstadium (sjukdom som inte kan omfattas av en enda strålningsportal inklusive pleuraspridning och supraklavikulär nodmetastas)
• Ingen tidigare kemoterapi eller behandling med ett annat systemiskt anticancermedel (Obs: Patienter som tidigare har fått kemoradioterapi för SCLC i begränsat stadium måste ha behandlats med kurativ avsikt och upplevt ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader sedan senaste kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapicykel från diagnos av förlängd sjukdom SCLC)
• Inget behov av samtidig bröstbestrålning
• Hanar eller kvinnor, ålder ≥18 år
• ECOG-prestandastatus 0-1
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Adekvata lever- och njurfunktioner [dvs. totalt bilirubin < 1,5 gånger ULN; - ASAT och ALAT < 3,0 gånger ULN (AST och ALAT < 5,0 x ULN är acceptabelt om levern har tumörinblandning); Albumin > 25 g/L (2,5 g/dL); serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller kreatininclearance, beräknat enligt formeln Cockcroft och Gault > 60 ml/min; urinsticka för proteinuri 2+, 24-timmarsurin måste visa ≤ 1 g protein på 24 timmar]
• Adekvat hematologisk funktion, vilket framgår av ett absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL, hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) och trombocyter ≥100 000/µL.
• Adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​och en partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x övre normalgränsen [ULN]. Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos (minsta 14 dagar) av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR ≤3,0. För heparin och LMWH bör det inte finnas någon aktiv blödning (det vill säga ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av protokollbehandling) eller ett patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (till exempel tumör som involverar stora kärl eller kända varicer) .
• Negativt HIV-test vid screening med hänsyn till tillämplig lag och indikation på användning av Atezolizumab.
• Negativt test av totalt hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. Observera: HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt totalt HBcAb-test
• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av protokollbehandling.
• Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda effektiv preventivmedel under behandling med kemoterapi och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
• För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 6 månader efter den sista dosen av atezolizumab eller bevacizumab. Sådana metoder inkluderar: kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel, hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet) och sexuell avhållsamhet.
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienten har upplevt någon grad 3-4 gastrointestinal blödning inom 3 månader före den första dosen av protokollbehandling.
• Patienten har en historia av djup ventrombos (DVT), lungemboli (PE) eller någon annan betydande tromboembolism (venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara "signifikant") under de 3 månaderna före den första dosen av protokollterapi.
• Symtomatiska hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression (CT eller MRT av huvudet krävs inom 4 veckor före registrering) som kräver omedelbar strålbehandling för palliation. Asymtomatiska patienter med behandlade eller obehandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

A. Närvaro utanför CNS av mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 B. Ingen historia av intrakraniell blödning, ryggmärgsblödning eller hemoragiska intrakraniella lesioner C. Ingen stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling D. Samtidig behandling av kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller motsvarande och/eller antikonvulsiv behandling i en stabil dos E. Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller supratentoriell region (dvs. inga metastaser till mellanhjärnan, pons, märgen eller ryggmärgen) F. Inga tecken på interimistisk progression mellan avslutad CNS-riktad terapi (om administrerad) och påbörjande av studiebehandling

• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare) Patienter med innestående katetrar (t.ex. Pleurocath) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat kalcium > ULN)
• Aktiv tuberkolos
• Betydande traumatisk skada eller strålbehandling som involverar ett omfattande område under de senaste 4 veckorna före första dos av studiebehandling eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen. Palliativ strålbehandling till ett begränsat område är tillåten om den avslutas minst 2 veckor före inskrivningen.
• Patienten upplevde hemoptys (definierad ≥ en halv tesked ljusrött blod per episod) inom 2 månader före den första dosen av protokollbehandling eller med radiografiska tecken på intratumörkavitation.
• Andra maligniteter (tidigare eller aktuella), förutom adekvat behandlade in situ-karcinom i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer kirurgiskt behandlad med kurativ avsikt eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt behandlad med kurativ avsikt eller om tidigare malignitet var mer än 5 år tidigare och det finns inga tecken eller symtom på återfall
• Patienten har upplevt några arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före den första dosen av protokollbehandling.
• Patienten har okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före registrering
• Patienten har tidigare haft gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel samt gastrointestinal perforation (inom 6 månader efter första dosen av protokollbehandling) eller riskfaktorer för perforering.
• Patienten har ett allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av protokollbehandling.
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Större operation (inklusive öppen biopsi) inom 28 dagar före första dosen av protokollbehandling, eller mindre operation/placering av subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling. Patienten har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Patienter med något underliggande medicinskt tillstånd som kan förvärras av behandling eller som inte kan kontrolleras, dvs patienter med aktiv allvarlig infektion, diabetes mellitus, perikardiell utgjutning.
• Samtidig behandling med något annat läkemedel mot cancer
• Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Bevis på någon annan sjukdom, metabol dysfunktion, fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner med hypotyreos som endast behöver hormonersättning, typ I-diabetes eller autoimmuna hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling får anmälas.
• Patienten har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna.
• Aktiv infektion som kräver terapi.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar), hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV)
• Historik av idiopatisk lungfibros, inklusive pneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Tidigare terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137-agonister.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter registrering. Steroiddoser på ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna.
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i yttrande från den behandlande utredaren.
• Historik med allergier eller överkänslighet mot några studieläkemedel eller studieläkemedelskomponenter.
• Patienten är gravid eller ammar