Studie účinnosti a bezpečnosti nové terapeutické strategie v léčbě rozšířeného onemocnění malobuněčného karcinomu plic (CeLEBrATE)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný malobuněčný karcinom plic (SCLC) nebo málo diferencovaný (G3) neuroendokrinní karcinom plic
• Rozsáhlé stádium onemocnění (onemocnění, které nelze zahrnout do jediného radiačního portálu, včetně pleurální diseminace a metastázy v supraklavikulárních uzlinách)
• Žádná předchozí chemoterapie nebo léčba jinou systémovou protinádorovou látkou (Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoradioterapii pro omezené stádium SCLC, musí být léčeni s kurativním záměrem a prožít interval bez léčby v délce nejméně 6 měsíců od poslední chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapeutický cyklus od diagnózy SCLC s prodlouženým onemocněním)
• Není potřeba současné ozařování hrudníku
• Muži nebo ženy, věk ≥18 let
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Přiměřené funkce jater a ledvin [tj. celkový bilirubin < 1,5 násobek ULN; - AST a ALT < 3,0 násobek ULN (AST a ALT < 5,0 x ULN je přijatelný, pokud jsou játra postižena nádorem); Albumin > 25 g/l (2,5 g/dl); sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN nebo clearance kreatininu, vypočtené podle vzorce Cockcrofta a Gaulta > 60 ml/min; močová tyčinka pro proteinurii 2+, 24hodinová moč musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin]
• Přiměřená hematologická funkce, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL, hemoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/L) a krevní destičky ≥100 000/µL.
• Adekvátní koagulační funkce definovaná Mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu [ULN]. Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální doba trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k aktivnímu krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy). .
• Negativní HIV test při screeningu s ohledem na jakýkoli platný zákon a indikaci použití atezolizumabu.
• Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Upozornění: Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb
• Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou protokolární terapie.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během léčby chemoterapií a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo bevacizumabu. Mezi tyto metody patří: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• U pacienta se během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytlo jakékoli gastrointestinální krvácení 3. až 4. stupně.
• Pacient měl v anamnéze hlubokou žilní trombózu (DVT), plicní embolii (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za „významné“) během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie.
• Symptomatické metastázy v mozku nebo komprese míchy (CT nebo MRI hlavy je nutné do 4 týdnů před registrací) vyžadující okamžitou radioterapii k paliaci. Asymptomatičtí pacienti s léčenými nebo neléčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

A. Přítomnost měřitelného onemocnění mimo CNS podle RECIST v1.1 B. Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení, krvácení do míchy nebo hemoragických intrakraniálních lézí C. Žádná stereotaktická radioterapie nebo radioterapie celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekcí během 28 dnů před zahájením studijní léčby D. Současná léčba kortikosteroidy ≤ 10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentu a/nebo antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce E. Metastázy jsou omezeny na mozeček nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do střední mozek, most, dřeň nebo mícha) F. Žádné známky přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS (pokud je podávána) a zahájením studijní léčby

• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. Pleurocath) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný vápník > ULN)
• Aktivní tuberkulóza
• Významné traumatické poranění nebo radioterapie zahrnující rozsáhlé pole během posledních 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby. Paliativní radioterapie na omezené pole je povolena, pokud je uzavřena alespoň 2 týdny před zařazením.
• U pacienta se objevila hemoptýza (definovaná ≥ půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 2 měsíců před první dávkou protokolární terapie nebo s rentgenovým průkazem intratumorové kavitace.
• Jiné malignity (předchozí nebo aktuální), kromě adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty chirurgicky léčeného s kurativním záměrem nebo duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky léčeného s kurativním záměrem nebo pokud předchozí malignita byla před více než 5 lety a nejsou žádné známky nebo příznaky recidivy
• U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení na ně, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris.
• Pacient má nekontrolovanou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (>150 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před registrací
• Pacient má v anamnéze gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl a také gastrointestinální perforaci (během 6 měsíců od první dávky protokolární terapie) nebo rizikové faktory perforace.
• Pacient má vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie) během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie nebo menší chirurgický zákrok/umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Pacienti s jakýmkoli základním zdravotním stavem, který by se mohl léčbou zhoršit nebo který nelze kontrolovat, tj. pacienti s aktivní závažnou infekcí, diabetes mellitus, perikardiálním výpotkem.
• Současná léčba jakýmkoli jiným protirakovinným lékem
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení během 30 dnů před zahájením studijní léčby
• Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem typu I nebo autoimunitními kožními poruchami nevyžadujícími systémovou léčbu se mohou zapsat.
• Pacient byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
• Aktivní infekce vyžadující terapii.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky), hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, včetně pneumonitidy, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Předchozí terapie agonisty anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace. Jsou povoleny dávky steroidů ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Anamnéza alergií nebo přecitlivělosti na jakákoli studovaná léčiva nebo složky studovaného léčiva.
• Pacientka je těhotná nebo kojí