Étude d'efficacité et d'innocuité d'une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules de longue durée (CeLEBrATE)

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) documenté histologiquement ou cytologiquement ou carcinome neuroendocrinien mal différencié (G3) du poumon
• Maladie au stade étendu (maladie qui ne peut être englobée dans une seule porte d'irradiation, y compris la dissémination pleurale et les métastases ganglionnaires supraclaviculaires)
• Aucune chimiothérapie ou traitement antérieur avec un autre agent anticancéreux systémique (Remarque : les patients qui ont déjà reçu une chimioradiothérapie pour un CPPC de stade limité doivent avoir été traités à visée curative et avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou cycle de chimioradiothérapie à partir du diagnostic de CPPC de longue durée)
• Pas besoin d'irradiation thoracique concomitante
• Hommes ou femmes, âge ≥18 ans
• Statut de performance ECOG 0-1
• Espérance de vie > 12 semaines
• Fonctions hépatique et rénale adéquates [c.-à-d. bilirubine totale < 1,5 fois la LSN ; - AST et ALT < 3,0 fois la LSN (AST et ALT < 5,0 x LSN sont acceptables si le foie présente une atteinte tumorale) ; Albumine≥ 25 g/L (2,5 g/dL); créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou la clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault > 60 ml/min ; jauge d'urine pour la protéinurie 2+, l'urine de 24 heures doit démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures]
• Fonction hématologique adéquate, comme en témoigne un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL, une hémoglobine ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) et des plaquettes ≥100 000/µL.
• Fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle (PTT) (PTT/aPTT) ≤ 1,5 x les limites supérieures de la normale [LSN]. Les patients sous anticoagulation à pleine dose doivent être sous dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0. Pour l'héparine et l'HBPM, il ne doit y avoir aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique) ou une condition pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues) .
• Test VIH négatif lors du dépistage dans le respect de toute loi applicable et de l'indication d'utilisation d'Atezolizumab.
• Test d'anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage. Remarque : le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif
• Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par chimiothérapie et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
• Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la part de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou de bevacizumab. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation associée à une autre méthode de barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU), un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) et abstinence sexuelle.
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Le patient a présenté une hémorragie gastro-intestinale de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole de traitement.
• Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme « significatives ») au cours des 3 mois précédant la première dose de thérapie protocolaire.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou compression de la moelle épinière (un scanner ou une IRM de la tête est requis dans les 4 semaines précédant l'inscription) nécessitant une radiothérapie immédiate à titre palliatif. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées ou non traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

A. Présence en dehors du SNC d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1 B. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de la moelle épinière ou de lésions intracrâniennes hémorragiques C. Aucune radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou la résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude D. Traitement concomitant de corticostéroïdes ≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent et/ou traitement anticonvulsivant à une dose stable E. Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire le mésencéphale, le pont, la moelle épinière ou la moelle épinière) F. Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé contre le SNC (si administré) et le début du traitement à l'étude

• Antécédents de maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, Pleurocath) sont autorisés.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium corrigé > LSN)
• Tuberculose active
• Lésion traumatique importante ou radiothérapie impliquant un champ étendu au cours des 4 dernières semaines avant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude. La radiothérapie palliative dans un domaine limité est autorisée si elle est conclue au moins 2 semaines avant l'inscription.
• Le patient a présenté une hémoptysie (définie ≥ une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans les 2 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique ou avec des signes radiographiques de cavitation intratumorale.
• Autres tumeurs malignes (antérieures ou actuelles), à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou du carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement traité à visée curative ou si la malignité précédente remontait à plus de 5 ans et il n'y a aucun signe ou symptôme de récidive
• Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 150 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'enregistrement
• Le patient a des antécédents de fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale ainsi que de perforation gastro-intestinale (dans les 6 mois suivant la première dose du protocole thérapeutique) ou des facteurs de risque de perforation.
• Le patient a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou qui ne cicatrise pas dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte) dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique, ou chirurgie mineure/placement d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique. Le patient a une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Patients présentant une condition médicale sous-jacente susceptible d'être aggravée par un traitement ou qui ne peut être contrôlée, c'est-à-dire des patients présentant une infection grave active, un diabète sucré, un épanchement péricardique.
• Traitement concomitant avec tout autre médicament anticancéreux
• Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets souffrant d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de diabète de type I ou de troubles cutanés auto-immuns ne nécessitant pas de traitements systémiques sont autorisés à s'inscrire.
• Le patient a reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
• Infection active nécessitant un traitement.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2), d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, y compris pneumonite, pneumonite d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM). Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Traitement antérieur avec des agonistes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, CD137.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
• Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'enregistrement. Des doses de stéroïdes ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisées.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'enquêteur traitant.
• Antécédents d'allergies ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou aux composants du médicament à l'étude.
• La patiente est enceinte ou allaite