Effekten av Celecoxib på nevroinflammasjon ved MDD

Major depressiv lidelse (MDD) påvirker anslagsvis 350 millioner mennesker over hele verden og er en ledende bidragsyter til global sykdomsbyrde. Vanlig brukte monoaminreopptakshemmende behandlinger for depresjon er suboptimale, noe som resulterer i at bare 30 % av pasientene oppnår remisjon. Dette kan skyldes at monoamindysfunksjon ikke er den primære patofysiologien hos alle MDD-pasienter. En vei for utvikling av nye MDD-behandlinger er gjennom antiinflammatoriske legemidler; MDD er knyttet til en pro-inflammatorisk fenotype preget av mikroglial aktivering, noe som fører til frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner og oppregulering av cellulære markører inkludert cyclooxygenase-2 (COX-2) og translokatorprotein (TSPO; et protein lokalisert på den ytre membranen) av mikroglia). Relevant for dette forslaget kan TSPO tjene som en in vivo-markør for nevroinflammasjon ved å bruke den nyutviklede positronemisjonstomografi (PET)-sporeren for TSPO, [18F]FEPPA. Til støtte for dette fant en nylig [18F]FEPPA PET-studie at MDD-pasienter i en aktuell major depressiv episode (MDE) hadde signifikant høyere TSPO-binding i prefrontal cortex (PFC), anterior cingulate cortex (ACC) og insula, i forhold til sunne kontroller. Den prefrontale cortex og ACC er begge involvert i humørregulering, mens insula er involvert i interoceptiv signalering, som er kjent for å være unormal ved MDD. Celecoxib, et selektivt COX-2 ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID), er en lovende ny behandling for nevroinflammasjon ved MDD. Kliniske studier har observert at celecoxib-behandling reduserte alvorlighetsgraden av depresjon hos en undergruppe av deprimerte pasienter, vurdert av Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Selv om disse funnene viser at celecoxib reduserer alvorlighetsgraden av symptomene, er PET-bildeteknologi avgjørende for å forstå hvordan celecoxib påvirker den underliggende patofysiologien til depresjon. Her skal teamet undersøke nevroinflammasjon som en underliggende patologi ved depresjon og teste om nevroinflammasjon reduseres av celecoxib hos MDD-pasienter. Spesifikt, i den foreslåtte pilotstudien, vil MDD-pasienter i en nåværende MDE motta [18F]FEPPA PET-skanninger før og etter 8 ukers behandling med 400 mg/dag av celecoxib, med HDRS-score oppnådd på hvert tidspunkt. Etterforskerne antar at etter behandling med celecoxib vil pasienter vise en betydelig reduksjon i nevroinflammasjon i PFC, ACC og insula, noe som vil korrelere positivt med reduksjonen i depressive symptomer, målt ved HDRS. Den foreslåtte studien vil bruke ny bildeteknologi, [18F]FEPPA PET, for å måle effekten av celecoxib på nevroinflammasjon hos MDD-pasienter. Resultatene våre vil bidra til å 1) identifisere nevroinflammasjon som en underliggende patologi ved MDD og 2) teste om reduksjon av betennelse er virkningsmekanismen til celecoxib. Som sådan vil resultatene av denne studien hjelpe til med utviklingen av målrettede kliniske behandlinger for å forbedre remisjonsraten hos MDD-pasienter.