Effekten av Celecoxib på neuroinflammation vid MDD

Major depressiv sjukdom (MDD) drabbar uppskattningsvis 350 miljoner människor världen över och är en ledande bidragsgivare till den globala sjukdomsbördan. Vanligt använda monoaminåterupptagshämmande behandlingar för depression är suboptimala, vilket resulterar i att endast 30 % av patienterna uppnår remission. Detta kan bero på att monoamindysfunktion inte är den primära patofysiologin hos alla MDD-patienter. En väg för utvecklingen av nya MDD-behandlingar är genom antiinflammatoriska läkemedel; MDD är kopplat till en pro-inflammatorisk fenotyp som kännetecknas av mikroglial aktivering, vilket leder till frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner och uppreglering av cellulära markörer inklusive cyklooxygenas-2 (COX-2) och translokatorprotein (TSPO; ett protein som ligger på det yttre membranet) av mikroglia). Relevant för detta förslag kan TSPO fungera som en in vivo-markör för neuroinflammation med den nyutvecklade positronemissionstomografi (PET) spårämne för TSPO, [18F]FEPPA. Till stöd för detta fann en färsk [18F]FEPPA PET-studie att MDD-patienter i en aktuell major depressiv episod (MDE) hade signifikant högre TSPO-bindning i prefrontal cortex (PFC), främre cingulate cortex (ACC) och insula, i förhållande till friska kontroller. Den prefrontala cortexen och ACC är båda inblandade i humörreglering medan insula är involverad i interoceptiv signalering, vilket är känt för att vara onormalt vid MDD. Celecoxib, ett selektivt COX-2 icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID), är en lovande ny behandling för neuroinflammation vid MDD. Kliniska studier har observerat att celecoxibbehandling hos en undergrupp av deprimerade patienter minskade svårighetsgraden av depressionen enligt bedömningen av Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Även om dessa fynd visar att celecoxib minskar symtomens svårighetsgrad, är PET-avbildningsteknik avgörande för att förstå hur celecoxib påverkar den underliggande patofysiologin för depression. Här ska teamet undersöka neuroinflammation som en underliggande patologi vid depression och testa om neuroinflammation minskar av celecoxib hos MDD-patienter. Specifikt, i den föreslagna pilotstudien kommer MDD-patienter i en aktuell MDE att få [18F]FEPPA PET-skanningar före och efter 8 veckors behandling med 400 mg/dag av celecoxib, med HDRS-poäng erhållna vid varje tidpunkt. Utredarna antar att efter behandling med celecoxib kommer patienter att visa en signifikant minskning av neuroinflammation i PFC, ACC och insula, vilket kommer att korrelera positivt med minskningen av depressiva symtom, mätt med HDRS. Den föreslagna studien kommer att använda ny avbildningsteknik, [18F]FEPPA PET, för att mäta effekterna av celecoxib på neuroinflammation hos MDD-patienter. Våra resultat kommer att hjälpa till att 1) ​​identifiera neuroinflammation som en underliggande patologi vid MDD och 2) testa om minskning av inflammation är verkningsmekanismen för celecoxib. Som sådan kommer resultaten av denna studie att hjälpa till i utvecklingen av riktade kliniska behandlingar för att förbättra remissionsfrekvensen hos MDD-patienter.