Effekten af ​​Celecoxib på neuroinflammation ved MDD

Major depressiv lidelse (MDD) påvirker anslået 350 millioner mennesker på verdensplan og er en førende bidragyder til den globale sygdomsbyrde. Almindeligt anvendte monoamin-genoptagelseshæmmende behandlinger for depression er suboptimale, hvilket resulterer i, at kun 30 % af patienterne opnår remission. Dette kan skyldes, at monoamindysfunktion ikke er den primære patofysiologi hos alle MDD-patienter. En vej til udvikling af nye MDD-behandlinger er gennem antiinflammatoriske lægemidler; MDD er forbundet med en pro-inflammatorisk fænotype karakteriseret ved mikroglial aktivering, hvilket fører til frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og opregulering af cellulære markører, herunder cyclooxygenase-2 (COX-2) og translokatorprotein (TSPO; et protein placeret på den ydre membran) af mikroglia). Relevant for dette forslag kan TSPO tjene som en in vivo-markør for neuroinflammation ved hjælp af den nyudviklede positronemissionstomografi (PET) sporstof for TSPO, [18F]FEPPA. Til støtte herfor fandt et nyligt [18F]FEPPA PET-studie, at MDD-patienter i en aktuel major depressiv episode (MDE) havde signifikant højere TSPO-binding i den præfrontale cortex (PFC), den anteriore cingulate cortex (ACC) og insula, ift. sunde kontroller. Den præfrontale cortex og ACC er begge impliceret i humørregulering, mens insula er involveret i interoceptiv signalering, som er kendt for at være unormal ved MDD. Celecoxib, et selektivt COX-2 ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), er en lovende ny behandling for neuroinflammation ved MDD. Kliniske undersøgelser har observeret, at celecoxib-behandling i en undergruppe af deprimerede patienter reducerede sværhedsgraden af ​​depressionen som vurderet ved Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Selvom disse resultater viser, at celecoxib reducerer symptomernes sværhedsgrad, er PET-billeddannelsesteknologi afgørende for at forstå, hvordan celecoxib påvirker den underliggende patofysiologi ved depression. Her vil holdet undersøge neuroinflammation som en underliggende patologi ved depression og teste, om neuroinflammation reduceres af celecoxib hos MDD-patienter. Specifikt i det foreslåede pilotstudie vil MDD-patienter i en nuværende MDE modtage [18F]FEPPA PET-scanninger før og efter 8 ugers behandling med 400 mg/dag af celecoxib, med HDRS-score opnået på hvert tidspunkt. Efterforskerne antager, at patienter efter behandling med celecoxib vil vise en signifikant reduktion i neuroinflammation i PFC, ACC og insula, hvilket vil korrelere positivt med reduktionen i depressive symptomer, målt ved HDRS. Den foreslåede undersøgelse vil bruge ny billedteknologi, [18F]FEPPA PET, til at måle virkningerne af celecoxib på neuroinflammation hos MDD-patienter. Vores resultater vil hjælpe med at 1) identificere neuroinflammation som en underliggende patologi i MDD og 2) teste om reduktion af inflammation er celecoxibs virkningsmekanisme. Som sådan vil resultaterne af denne undersøgelse hjælpe med udviklingen af ​​målrettede kliniske behandlinger for at forbedre remissionsraterne hos MDD-patienter.