Het effect van celecoxib op neuro-inflammatie bij MDD

Depressieve stoornis (MDD) treft wereldwijd naar schatting 350 miljoen mensen en levert een belangrijke bijdrage aan de wereldwijde ziektelast. Veelgebruikte monoamine-heropnameremmende behandelingen voor depressie zijn suboptimaal, waardoor slechts 30% van de patiënten remissie bereikt. Dit kan zijn omdat disfunctie van monoamine niet de primaire pathofysiologie is bij alle MDD-patiënten. Een mogelijkheid voor de ontwikkeling van nieuwe MDD-behandelingen is door middel van ontstekingsremmende medicijnen; MDD is gekoppeld aan een pro-inflammatoir fenotype dat wordt gekenmerkt door microgliale activering, wat leidt tot het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines en opregulatie van cellulaire markers, waaronder cyclo-oxygenase-2 (COX-2) en translocator-eiwit (TSPO; een eiwit dat zich op het buitenmembraan bevindt). van microglia). Relevant voor dit voorstel, TSPO kan dienen als een in vivo marker van neuro-inflammatie met behulp van de nieuw ontwikkelde positronemissietomografie (PET) tracer voor TSPO, [18F]FEPPA. Ter ondersteuning hiervan vond een recente [18F]FEPPA PET-studie dat MDD-patiënten in een huidige depressieve episode (MDE) een significant hogere TSPO-binding hadden in de prefrontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC) en insula, in vergelijking met gezonde controles. De prefrontale cortex en ACC zijn beide betrokken bij stemmingsregulatie, terwijl de insula betrokken is bij interoceptieve signalering, waarvan bekend is dat deze abnormaal is bij MDD. Celecoxib, een selectief COX-2 niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID), is een veelbelovende nieuwe behandeling voor neuro-inflammatie bij MDD. Klinische studies hebben waargenomen dat behandeling met celecoxib bij een subgroep van depressieve patiënten de ernst van de depressie verminderde, zoals beoordeeld door de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Hoewel deze bevindingen aantonen dat celecoxib de ernst van de symptomen vermindert, is PET-beeldvormingstechnologie van cruciaal belang om te begrijpen hoe celecoxib de onderliggende pathofysiologie van depressie beïnvloedt. Hier zal het team neuro-inflammatie onderzoeken als een onderliggende pathologie bij depressie en testen of neuro-inflammatie wordt verminderd door celecoxib bij MDD-patiënten. Concreet zullen in de voorgestelde pilootstudie MDD-patiënten in een huidige MDE [18F]FEPPA PET-scans ontvangen voorafgaand aan en na 8 weken behandeling met 400 mg/dag celecoxib, waarbij op elk tijdstip HDRS-scores worden verkregen. De onderzoekers veronderstellen dat patiënten na behandeling met celecoxib een significante vermindering van neuro-inflammatie in de PFC, ACC en insula zullen vertonen, wat positief zal correleren met de vermindering van depressieve symptomen, zoals gemeten door de HDRS. De voorgestelde studie zal nieuwe beeldvormende technologie, [18F]FEPPA PET, gebruiken om de effecten van celecoxib op neuro-inflammatie bij MDD-patiënten te meten. Onze resultaten zullen helpen om 1) neuro-inflammatie te identificeren als een onderliggende pathologie bij MDD en 2) te testen of vermindering van ontsteking het werkingsmechanisme van celecoxib is. Als zodanig zullen de resultaten van deze studie helpen bij de ontwikkeling van gerichte klinische behandelingen om de remissiepercentages bij MDD-patiënten te verbeteren.