O efeito do celecoxibe na neuroinflamação no TDM

O transtorno depressivo maior (TDM) afeta cerca de 350 milhões de pessoas em todo o mundo e é um dos principais contribuintes para a carga global de doenças. Os tratamentos inibidores da recaptação de monoamina comumente usados ​​para depressão são subótimos, resultando em apenas 30% dos pacientes alcançando a remissão. Isso pode ocorrer porque a disfunção de monoaminas não é a fisiopatologia primária em todos os pacientes com TDM. Um caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos para MDD é por meio de drogas anti-inflamatórias; O MDD está ligado a um fenótipo pró-inflamatório caracterizado pela ativação microglial, levando à liberação de citocinas pró-inflamatórias e regulação positiva de marcadores celulares, incluindo ciclooxigenase-2 (COX-2) e proteína translocadora (TSPO; uma proteína localizada na membrana externa da micróglia). Relevante para esta proposta, TSPO pode servir como um marcador in vivo de neuroinflamação usando o recém-desenvolvido marcador de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para TSPO, [18F]FEPPA. Em apoio a isso, um estudo recente [18F]FEPPA PET descobriu que pacientes com TDM em um episódio depressivo maior atual (MDE) tinham ligação TSPO significativamente maior no córtex pré-frontal (PFC), córtex cingulado anterior (ACC) e ínsula, em relação a controles saudáveis. O córtex pré-frontal e o ACC estão ambos envolvidos na regulação do humor, enquanto a ínsula está envolvida na sinalização interoceptiva, que é conhecida por ser anormal no TDM. O celecoxib, um anti-inflamatório não esteróide seletivo COX-2 (NSAID), é um novo tratamento promissor para a neuroinflamação no MDD. Estudos clínicos observaram que, em um subconjunto de pacientes deprimidos, o tratamento com celecoxibe reduziu a gravidade da depressão conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS). Embora esses achados demonstrem que o celecoxib reduz a gravidade dos sintomas, a tecnologia de imagem PET é fundamental para entender como o celecoxib afeta a fisiopatologia subjacente da depressão. Aqui, a equipe investigará a neuroinflamação como uma patologia subjacente na depressão e testará se a neuroinflamação é reduzida pelo celecoxib em pacientes com MDD. Especificamente, no estudo piloto proposto, pacientes MDD em um MDE atual receberão [18F] FEPPA PET scans antes e após 8 semanas de tratamento com 400 mg/dia de celecoxib, com pontuações HDRS obtidas em cada ponto de tempo. Os investigadores levantam a hipótese de que após o tratamento com celecoxib, os pacientes apresentarão uma redução significativa na neuroinflamação no PFC, ACC e ínsula, o que se correlacionará positivamente com a redução dos sintomas depressivos, conforme medido pelo HDRS. O estudo proposto usará uma nova tecnologia de imagem, [18F]FEPPA PET, para medir os efeitos do celecoxib na neuroinflamação em pacientes com MDD. Nossos resultados ajudarão a 1) identificar a neuroinflamação como uma patologia subjacente no TDM e 2) testar se a redução da inflamação é o mecanismo de ação do celecoxib. Como tal, os resultados deste estudo ajudarão no desenvolvimento de tratamentos clínicos direcionados para melhorar as taxas de remissão em pacientes com MDD.