Evaluering av sikkerhet, tolerabilitet, PK av TBAJ-587 hos friske voksne

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i prøven:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle prøverelaterte prosedyrer.
2. Friske voksne menn og kvinner i ikke-fertil alder, 18-64 år (inklusive) på tidspunktet for screening.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 32,0 (kg/m2) og en kroppsvekt på ikke mindre enn 50,0 kg.
4. Medisinsk frisk uten klinisk signifikante screeningsresultater (f.eks. laboratorieprofiler som er normale eller opp til grad 1 per FDA-toksisitetsskala), medisinske historier, vitale tegn, EKG-er, funn av fysiske undersøkelser, som vurderes av etterforskeren. Laboratorieresultater innenfor testfasilitetenes normale område vil ikke bli betraktet som AE når det refereres til FDA (vedlegg 2) vurdering/karakterskala. Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er oppfylt, kan verdiene bekreftes ved gjentatt evaluering.
5. Ingen bruk av produkter som inneholder tobakk eller nikotin (inkludert røykeavvenningsprodukter), i minimum 6 måneder før dosering.

6. Kvinner i ikke-fertil alder, som har gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer minst 6 måneder før dosering:

   1. Hysteroskopisk sterilisering
   2. Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi
   3. Hysterektomi
   4. Bilateral ooforektomi eller være postmenopausal med amenoré i minst 1 år før første dose med serum
   5. Follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer samsvarer med postmenopausal status ved screening.

7. Ikke-vasektomiserte menn (eller menn som ble vasektomert mindre enn 120 dager før prøvestart), må godta følgende under forsøksdeltakelsen og i 90 dager etter siste administrering av prøvelegemidlet:

   1. Bruk kondom med sæddrepende middel mens du deltar i seksuell aktivitet eller vær seksuelt avholdende
   2. Ikke doner sæd i løpet av denne tiden.
8. I tilfelle seksuell partner er kirurgisk steril, er bruk av kondom med sæddrepende middel ikke nødvendig.
9. Ingen av restriksjonene oppført ovenfor er påkrevd for vasektomiserte menn hvis prosedyre ble utført mer enn 120 dager før prøvestart.
10. Villig til å svare på spørreskjema for inkluderings- og eksklusjonskriterier ved innsjekking.
11. Deltakeren forstår prøveprosedyrene og gir skriftlig informert samtykke for prøven.
12. Kunne følge protokollen og vurderingene i denne, inkludert alle restriksjoner.
13. Er villig og i stand til å forbli i prøveenheten i hele varigheten av den tildelte sperringen og komme tilbake for polikliniske besøk.
14. Hvis du er registrert i del 1 og tilordnet den fastende/matede kohorten, er villig og i stand til å konsumere hele det kaloririke og fettrike frokostmåltidet innen tidsrammen som kreves.
15. Har negativ Quantiferon-test under screeningen. -

Ekskluderingskriterier:

Deltakere vil bli ekskludert fra forsøket hvis det er bevis på noen av følgende kriterier ved screening eller innsjekking, etter behov.

1. Anamnese eller tilstedeværelse av betydelige kardiovaskulære abnormiteter, bilyd, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom som er bestemt av etterforskeren å være klinisk relevant.
2. Eventuelle muskuloskeletal abnormiteter (alvorlig ømhet med markert svekkelse av aktivitet) eller muskel-skjeletttoksisitet (frank nekrose).
3. Historie om sykdom som, etter etterforskerens mening, kan forvirre resultatene av forsøket eller utgjøre en ekstra risiko for deltakeren ved deres deltakelse i forsøket.
4. Kirurgi i løpet av de siste 90 dagene før dosering eller annen tidligere kirurgi som er bestemt av etterforskeren å være klinisk relevant.
5. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene, som etterforskeren har fastslått å være klinisk relevant.
6. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammende.
7. Positive resultater for pusteskjermen for urin medikament/alkohol ved screening eller innsjekking.
8. Positiv urinkotinin ved screening eller innsjekking.

9. Deltakere med følgende laboratorieavvik ved screening:

   1. ALT eller AST >1,0 ganger ULN
   2. Kreatinin grad 2 eller høyere (>1,5 ganger ULN)
   3. Total lipase eller amylase >1,0 ganger ULN
   4. Total bilirubin grad 1 eller høyere (>1,0 ganger ULN)
   5. CPK >1,25 ganger ULN Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er oppfylt, kan verdiene bekreftes ved gjentatt evaluering.
10. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoffer (HCV).
11. Positive alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resultater ved screening.

12. Sittende eller liggende blodtrykk er mindre enn 90/40 mmHg eller større enn 150/90 mmHg ved screening, dag -2 (innsjekking), dag -1 eller førdose. Vitale tegn utenfor rekkevidde kan gjentas én gang for bekreftelse.

    Verdier utenfor området vil ikke bli betraktet som AE hvis den gjentatte vurderingen er innenfor området.

13. Hjertefrekvensen er lavere enn 40 bpm eller høyere enn 100 bpm ved screening, dag -2 (innsjekking), dag -1 eller førdose. Vitale tegn utenfor rekkevidde kan gjentas én gang for bekreftelse. Verdier utenfor området vil ikke bli betraktet som AE hvis den gjentatte vurderingen er innenfor området.

14. Eventuelle klinisk signifikante elektrokardiogramavvik ved screening (som vurderes etter avgjørelse fra etterforskeren og sponsorens medisinske monitor).

    MERK: Følgende kan anses som ikke klinisk signifikant uten å konsultere sponsorens medisinske monitor:

    1. Mild førstegrads A-V-blokk (P-R-intervall <0,23 sek)
    2. Høyre eller venstre akseavvik
    3. Ufullstendig høyre grenblokk
    4. Isolert venstre fremre fascikulær blokk (venstre fremre hemiblokk) hos yngre atletiske deltakere
15. QTcF-intervall >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner ved screening, dag -2, dag -1 eller dag 1 (førdose), eller historie med forlenget QT-syndrom. For tredobbelt EKG tatt ved screening og dag 2, vil gjennomsnittlig QTcF-intervall for de tre EKG-registreringene bli brukt for å bestemme kvalifikasjonen.
16. Familiehistorie med lang-QT-syndrom eller plutselig død uten en forutgående diagnose av en tilstand som kan være årsak til plutselig død (som kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt eller terminal kreft).
17. Bruk av reseptbelagte medisiner innen 14 dager før dosering.
18. Bruk av alle reseptfrie (OTC) medisiner, inkludert urteprodukter og vitaminer, innen 7 dager før dosering, unntatt acetaminophen. Opptil 3 gram paracetamol per dag er tillatt etter etterforskerens skjønn før dosering.
19. Bruk av legemidler eller stoffer som er kjent for å være signifikante hemmere av cytokrom P450 (CYP)-enzymer og/eller signifikante hemmere eller substrater av P-glykoprotein (P-gp) og/eller organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) innen 14 dager før første dose prøvemedisin.
20. Bruk av medikamenter eller stoffer som er kjent for å indusere CYP-enzymer og/eller P-gp, inkludert johannesurt, innen 30 dager før den første dosen av utprøvd legemiddel.
21. Bloddonasjon eller betydelig blodtap (volum >500 ml) innen 56 dager før dosering.
22. Plasmadonasjon innen 7 dager før dosering.
23. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før dosering.
24. Har vært på et betydelig unormalt kosthold i løpet av de 4 ukene før den første dosen med prøvemedisin.
25. Uvillig til å fjerne kunstige negler (f. akryl, gel) eller neglelakk og ikke bruk slike produkter i løpet av prøveperioden.
26. Anamnese eller tilstedeværelse av allergisk eller negativ respons på Listerine pustestrimler eller aspartam.

I tillegg gjelder følgende ekskludering kun for deltakere i del 1, SAD-studien: Er laktoseintolerant. - Følgende mat og drikke er ikke tillatt fra 72 timer før dosering og frem til slutten av fengselsperioden (utskrivning fra klinikken):

• Xantinholdige produkter (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade)
• Alkoholholdige drikker
• Grapefrukt, grapefruktjuice og Sevilla-appelsiner
• Drikker som inneholder kinin (f.eks. tonic, bitter sitron) Medisiner som er ekskludert for inkludering i forsøket bør forbli begrenset til slutten av fengselsperioden