Evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, PK af TBAJ-587 hos raske voksne

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at deltage i forsøget:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Raske voksne mænd og kvinder i ikke-fertil alder, 18-64 år (inklusive) på screeningstidspunktet.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 32,0 (kg/m2) og en kropsvægt på ikke mindre end 50,0 kg.
4. Medicinsk rask uden klinisk signifikante screeningsresultater (f.eks. laboratorieprofiler, der er normale eller op til grad 1 pr. FDA-toksicitetsskala), sygehistorier, vitale tegn, EKG'er, fysiske undersøgelsesfund, som vurderet af investigator. Laboratorieresultater inden for testfaciliteternes normale område vil ikke blive betragtet som AE'er, når der henvises til FDA's (bilag 2) vurdering/karakterskala. Hvis ekskluderende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdierne bekræftes ved gentagen evaluering.
5. Ingen brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter (inklusive rygestopprodukter) i minimum 6 måneder før dosering.

6. Kvinder i ikke-fertil alder, der har gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før dosering:

   1. Hysteroskopisk sterilisering
   2. Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi
   3. Hysterektomi
   4. Bilateral ooforektomi eller være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før den første dosis med serum
   5. Follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i overensstemmelse med postmenopausal status ved screening.

7. Ikke-vasektomiserede mænd (eller mænd vasektomeret mindre end 120 dage før forsøgets start), skal acceptere følgende under forsøgets deltagelse og i 90 dage efter den sidste administration af forsøgslægemidlet:

   1. Brug et kondom med sæddræbende middel, mens du deltager i seksuel aktivitet, eller vær seksuelt afholdende
   2. Doner ikke sæd i denne periode.
8. Hvis sexpartneren er kirurgisk steril, er det ikke nødvendigt at bruge kondom med sæddræbende middel.
9. Ingen af ​​de begrænsninger, der er anført ovenfor, er påkrævet for vasektomiserede mænd, hvis procedure blev udført mere end 120 dage før forsøgets start.
10. Er villig til at besvare spørgsmål om inklusions- og eksklusionskriterier ved check-in.
11. Deltageren forstår forsøgsprocedurer og giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
12. Kunne overholde protokollen og vurderingerne heri, herunder alle restriktioner.
13. Er villig og i stand til at forblive i forsøgsenheden i hele varigheden af ​​den tildelte indespærring og vende tilbage til ambulant besøg.
14. Hvis tilmeldt del 1 og tildelt den fastende/fodrede kohorte, er villig og i stand til at indtage hele det kalorierige og fedtrige morgenmadsmåltid inden for den krævede tidsramme.
15. Har negativ Quantiferon-test under screeningen. -

Ekskluderingskriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra forsøget, hvis der er bevis for et af følgende kriterier ved screening eller check-in, alt efter hvad der er relevant.

1. Anamnese eller tilstedeværelse af væsentlige kardiovaskulære abnormiteter, hjertemislyd, lunge-, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom som bestemt af investigator til at være klinisk relevant.
2. Enhver muskuloskeletal abnormitet (alvorlig ømhed med markant svækkelse af aktivitet) eller muskuloskeletal toksicitet (frank nekrose).
3. Anamnese med enhver sygdom, der efter efterforskerens mening kan forvirre resultaterne af forsøget eller udgøre en yderligere risiko for deltageren ved deres deltagelse i forsøget.
4. Kirurgi inden for de seneste 90 dage forud for dosering eller anden tidligere operation som af investigator vurderet at være klinisk relevant.
5. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år, som af investigator vurderes at være klinisk relevant.
6. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammende.
7. Positive resultater for urinmedicin/alkohol-åndedrætsskærmen ved screening eller check-in.
8. Positiv urinkotinin ved screening eller check-in.

9. Deltagere med følgende laboratorieabnormiteter ved screening:

   1. ALT eller AST >1,0 gange ULN
   2. Kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange ULN)
   3. Total lipase eller amylase >1,0 gange ULN
   4. Total bilirubin grad 1 eller højere (>1,0 gange ULN)
   5. CPK >1,25 gange ULN Hvis udelukkende laboratoriekriterier er opfyldt, kan værdierne bekræftes ved gentagen evaluering.
10. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistoffer (HCV).
11. Positivt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resultater ved screening.

12. Siddende eller liggende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 150/90 mmHg ved screening, dag -2 (check-in), dag -1 eller før-dosis. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse.

    Værdier uden for området vil ikke blive betragtet som AE'er, hvis den gentagne vurdering er inden for området.

13. Hjertefrekvensen er lavere end 40 bpm eller højere end 100 bpm ved screening, dag -2 (check-in), dag -1 eller før-dosis. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang til bekræftelse. Værdier uden for området vil ikke blive betragtet som AE'er, hvis den gentagne vurdering er inden for området.

14. Enhver klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram ved screening (som vurderet efter beslutning fra investigator og sponsorens medicinske monitor).

    BEMÆRK: Følgende kan betragtes som ikke klinisk signifikant uden at konsultere sponsorens medicinske monitor:

    1. Mild førstegrads A-V-blok (P-R-interval <0,23 sek.)
    2. Højre eller venstre akse afvigelse
    3. Ufuldstændig højre grenblok
    4. Isoleret venstre anterior fascikulær blok (venstre forreste hemiblok) hos yngre atletiske deltagere
15. QTcF-interval >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder ved screening, dag -2, dag -1 eller dag 1 (før-dosis), eller historie med forlænget QT-syndrom. For tredobbelte EKG'er taget ved screening og Dag-2, vil det gennemsnitlige QTcF-interval for de tre EKG-optagelser blive brugt til at bestemme kvalifikationen.
16. Familiehistorie med Long-QT-syndrom eller pludselig død uden forudgående diagnose af en tilstand, der kan være årsag til pludselig død (såsom kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt eller terminal cancer).
17. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage før dosering.
18. Brug af håndkøbsmedicin, inklusive urteprodukter og vitaminer, inden for de 7 dage før dosering, undtagen acetaminophen. Op til 3 gram acetaminophen pr. dag er tilladt efter investigatorens skøn før dosering.
19. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være signifikante hæmmere af Cytochrom P450 (CYP) enzymer og/eller signifikante hæmmere eller substrater af P-glycoprotein (P-gp) og/eller organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) inden for 14 dage før første dosis af prøvelægemidlet.
20. Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at inducere CYP-enzymer og/eller P-gp, inklusive perikon, inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
21. Bloddonation eller betydeligt blodtab (volumen >500 ml) inden for 56 dage før dosering.
22. Plasmadonation inden for 7 dage før dosering.
23. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før dosering.
24. Har været på en væsentlig unormal diæt i de 4 uger forud for den første dosis af prøvemedicin.
25. Uvillig til at fjerne kunstige negle (f. akryl, gel) eller neglelak og ikke bruge sådanne produkter under forsøgets varighed.
26. Anamnese eller tilstedeværelse af allergisk eller uønsket reaktion på Listerine-åndedrætsstrips eller aspartam.

Derudover gælder følgende udelukkelse kun for deltagere i del 1, SAD-forsøget: Er laktoseintolerant. - Følgende mad- og drikkevarer er ikke tilladt fra 72 timer før dosering og indtil slutningen af ​​fødslen (udskrivelse fra klinikken):

• Xanthinholdige produkter (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade)
• Alkoholholdige drikkevarer
• Grapefrugt, grapefrugtjuice og Sevilla-appelsiner
• Drikkevarer, der indeholder kinin (f.eks. tonic, bitter citron) Medicin, der er udelukket fra at blive inkluderet i forsøget, bør forblive begrænset indtil udgangen af ​​indespærringsperioden