Valutazione della sicurezza, tollerabilità, PK di TBAJ-587 in adulti sani

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare alla sperimentazione:

1. Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio.
2. Adulti sani di sesso maschile e femminile non potenzialmente fertili, di età compresa tra 18 e 64 anni (inclusi) al momento dello screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 (kg/m2) e peso corporeo non inferiore a 50,0 kg.
4. Sano dal punto di vista medico senza risultati di screening clinicamente significativi (ad esempio, profili di laboratorio normali o fino al grado 1 secondo la scala di classificazione della tossicità della FDA), anamnesi, segni vitali, ECG, risultati dell'esame fisico, come ritenuto dallo sperimentatore. I risultati di laboratorio che rientrano nell'intervallo normale delle strutture di test non saranno considerati AE se riferiti alla scala di valutazione/classificazione della FDA (Appendice 2). Se i criteri di laboratorio di esclusione sono soddisfatti, i valori possono essere confermati da una valutazione ripetuta.
5. Nessun uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina (compresi i prodotti per smettere di fumare), per un minimo di 6 mesi prima della somministrazione.

6. Donne in età non fertile, sottoposte a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della somministrazione:

   1. Sterilizzazione isteroscopica
   2. Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale
   3. Isterectomia
   4. Ovariectomia bilaterale o essere in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose con siero
   5. Livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato postmenopausale allo screening.

7. I maschi non vasectomizzati (o i maschi vasectomizzati meno di 120 giorni prima dell'inizio della sperimentazione), devono accettare quanto segue durante la partecipazione alla sperimentazione e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale:

   1. Utilizzare un preservativo con spermicida durante l'attività sessuale o essere sessualmente astinenti
   2. Non donare sperma durante questo periodo.
8. Nel caso in cui il partner sessuale sia chirurgicamente sterile, non è necessario l'uso del preservativo con spermicida.
9. Nessuna delle restrizioni sopra elencate è richiesta per i maschi vasectomizzati la cui procedura è stata eseguita più di 120 giorni prima dell'inizio della prova.
10. Disponibilità a rispondere al questionario sui criteri di inclusione ed esclusione al momento del check-in.
11. Il partecipante comprende le procedure del processo e fornisce il consenso informato scritto per il processo.
12. Essere in grado di rispettare il protocollo e le valutazioni in esso contenute, comprese tutte le restrizioni.
13. È disposto e in grado di rimanere nel reparto di prova per tutta la durata del periodo di detenzione assegnato e tornare per le visite ambulatoriali.
14. Se iscritto alla Parte 1 e assegnato alla coorte a digiuno/nutrito, è disposto e in grado di consumare l'intero pasto della colazione ad alto contenuto calorico e ad alto contenuto di grassi nei tempi richiesti.
15. Ha il test Quantiferon negativo durante lo screening. -

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dalla sperimentazione se vi è evidenza di uno dei seguenti criteri allo screening o al check-in, a seconda dei casi.

1. Anamnesi o presenza di anomalie cardiovascolari significative, soffio cardiaco, malattie polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche o psichiatriche determinate dallo sperimentatore come clinicamente rilevanti.
2. Qualsiasi anomalia muscoloscheletrica (grave dolorabilità con marcata compromissione dell'attività) o tossicità muscoloscheletrica (necrosi franca).
3. Anamnesi di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati della sperimentazione o costituire un rischio aggiuntivo per il partecipante a causa della sua partecipazione alla sperimentazione.
4. Intervento chirurgico negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione o altro intervento chirurgico precedente, come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
5. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
6. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
7. Risultati positivi per lo screening dell'alito per droghe/alcool nelle urine allo screening o al check-in.
8. Cotinina urinaria positiva allo screening o al check-in.

9. Partecipanti con le seguenti anomalie di laboratorio allo screening:

   1. ALT o AST > 1,0 volte ULN
   2. Creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte ULN)
   3. Lipasi totale o amilasi > 1,0 volte ULN
   4. Bilirubina totale di grado 1 o superiore (>1,0 volte ULN)
   5. CPK >1,25 volte ULN Se i criteri di laboratorio di esclusione sono soddisfatti, i valori possono essere confermati da una valutazione ripetuta.
10. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C (HCV).
11. Risultati positivi per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) allo screening.

12. La pressione arteriosa in posizione seduta o supina è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 150/90 mmHg allo screening, giorno -2 (check-in), giorno -1 o pre-dose. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma.

    I valori fuori intervallo non saranno considerati eventi avversi se la valutazione ripetuta rientra nell'intervallo.

13. La frequenza cardiaca è inferiore a 40 bpm o superiore a 100 bpm allo screening, giorno -2 (check-in), giorno -1 o pre-dose. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta per conferma. I valori fuori intervallo non saranno considerati eventi avversi se la valutazione ripetuta rientra nell'intervallo.

14. Qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma clinicamente significativa allo Screening (come ritenuto dalla decisione dello Sperimentatore e del Monitor Medico dello Sponsor).

    NOTA: Quanto segue può essere considerato clinicamente non significativo senza consultare il Medical Monitor dello Sponsor:

    1. Blocco A-V lieve di primo grado (intervallo P-R <0,23 sec)
    2. Deviazione dell'asse destro o sinistro
    3. Blocco di branca destro incompleto
    4. Blocco fascicolare anteriore sinistro isolato (emiblocco anteriore sinistro) nei partecipanti atletici più giovani
15. Intervallo QTcF >450 ms per i maschi o >470 ms per le femmine allo screening, Giorno -2, Giorno -1 o Giorno 1 (pre-dose) o anamnesi di sindrome QT prolungata. Per gli ECG triplicati presi allo screening e al giorno 2, verrà utilizzato l'intervallo QTcF medio delle tre registrazioni ECG per determinare la qualificazione.
16. Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa senza una precedente diagnosi di una condizione che potrebbe essere causa di morte improvvisa (come malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia o cancro terminale).
17. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 14 giorni prima della somministrazione.
18. Uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), inclusi prodotti a base di erbe e vitamine, nei 7 giorni precedenti la somministrazione, ad eccezione del paracetamolo. Sono consentiti fino a 3 grammi al giorno di paracetamolo a discrezione dello sperimentatore prima della somministrazione.
19. Uso di farmaci o sostanze noti per essere inibitori significativi degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o inibitori o substrati significativi della glicoproteina P (P-gp) e/o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco sperimentale.
20. Uso di farmaci o sostanze note per essere induttori degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco sperimentale.
21. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (volume >500 ml) entro 56 giorni prima della somministrazione.
22. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione.
23. Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della somministrazione.
24. - Ha seguito una dieta significativamente anormale durante le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco di prova.
25. Riluttante a rimuovere le unghie artificiali (ad es. acrilico, gel) o smalto per unghie e non utilizzare tali prodotti per tutta la durata della prova.
26. Anamnesi o presenza di reazione allergica o avversa alle strisce respiratorie Listerine o all'aspartame.

Inoltre, la seguente esclusione si applica solo ai partecipanti alla Parte 1, lo studio SAD: È intollerante al lattosio. - I seguenti cibi e bevande non sono consentiti da 72 ore prima della somministrazione fino alla fine del periodo di reclusione (dimissione dalla clinica):

• Prodotti contenenti xantina (ad es. caffè, tè, cola, cioccolata)
• Bevande contenenti alcol
• Pompelmo, succo di pompelmo e arance di Siviglia
• Bevande contenenti chinino (ad es. tonico, limone amaro) I farmaci che sono esclusi dall'inclusione nella sperimentazione dovrebbero rimanere limitati fino alla fine del periodo di reclusione