Evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK van TBAJ-587 bij gezonde volwassenen

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Zorg voor schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures.
2. Gezonde volwassen mannen en vrouwen van niet-vruchtbare leeftijd, 18-64 jaar oud (inclusief) op het moment van screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 en ≤ 32,0 (kg/m2) en een lichaamsgewicht van maar liefst 50,0 kg.
4. Medisch gezond zonder klinisch significante screeningresultaten (bijv. laboratoriumprofielen normaal of tot Graad 1 volgens FDA Toxiciteitsschaal), medische geschiedenis, vitale functies, ECG's, bevindingen van lichamelijk onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Laboratoriumresultaten binnen het normale bereik van de testfaciliteiten worden niet als AE's beschouwd wanneer wordt verwezen naar de beoordelings-/beoordelingsschaal van de FDA (bijlage 2). Als aan uitsluitingslaboratoriumcriteria wordt voldaan, kunnen waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
5. Geen gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten (inclusief producten om te stoppen met roken) gedurende minimaal 6 maanden voorafgaand aan de dosering.

6. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden en die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de toediening een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

   1. Hysteroscopische sterilisatie
   2. Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie
   3. Hysterectomie
   4. Bilaterale ovariëctomie of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis met serum
   5. Follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus consistent met postmenopauzale status bij screening.

7. Mannetjes die geen vasectomie hebben ondergaan (of mannetjes die minder dan 120 dagen voor aanvang van de proef zijn gesteriliseerd) moeten akkoord gaan met het volgende tijdens deelname aan de studie en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het proefgeneesmiddel:

   1. Gebruik een condoom met zaaddodend middel tijdens seksuele activiteiten of wees seksueel onthouding
   2. Doneer in deze periode geen sperma.
8. Als de seksuele partner chirurgisch onvruchtbaar is, is het gebruik van een condoom met zaaddodend middel niet nodig.
9. Geen van de bovenstaande beperkingen is vereist voor gesteriliseerde mannen bij wie de procedure meer dan 120 dagen voorafgaand aan de start van de proef is uitgevoerd.
10. Bereid om bij het inchecken de vragenlijst voor in- en uitsluitingscriteria te beantwoorden.
11. Deelnemer begrijpt proefprocedures en geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de proef.
12. In staat zijn om te voldoen aan het protocol en de beoordelingen daarin, inclusief alle restricties.
13. Is bereid en in staat om gedurende de gehele duur van de toegewezen quarantaineperiode op de proefafdeling te blijven en terug te keren voor poliklinische bezoeken.
14. Indien ingeschreven in deel 1 en toegewezen aan het nuchtere/gevoede cohort, is hij bereid en in staat om de volledige calorierijke, vetrijke ontbijtmaaltijd binnen de vereiste tijd te consumeren.
15. Heeft een negatieve Quantiferon-test tijdens de screening. -

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als er bewijs is van een van de volgende criteria bij de screening of check-in, naargelang het geval.

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire afwijkingen, hartgeruis, long-, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen zoals door de onderzoeker als klinisch relevant is bepaald.
2. Elke musculoskeletale afwijking (ernstige gevoeligheid met duidelijke verminderde activiteit) of musculoskeletale toxiciteit (openlijke necrose).
3. Voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een bijkomend risico voor de deelnemer kan vormen door deelname aan het onderzoek.
4. Chirurgie in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan dosering of andere eerdere operatie waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat deze klinisch relevant is.
5. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar, zoals bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant.
6. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Positieve resultaten voor de urine-drug/alcohol ademscreening bij screening of check-in.
8. Positieve urine-cotinine bij screening of check-in.

9. Deelnemers met de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening:

   1. ALAT of ASAT >1,0 keer ULN
   2. Creatinine graad 2 of hoger (>1,5 keer ULN)
   3. Totaal lipase of amylase >1,0 keer ULN
   4. Totaal bilirubine graad 1 of hoger (>1,0 keer ULN)
   5. CPK >1,25 keer ULN Als aan de uitsluitingscriteria van het laboratorium wordt voldaan, kunnen de waarden worden bevestigd door herhaalde evaluatie.
10. Positieve resultaten bij screening op Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) of Hepatitis C-antilichamen (HCV).
11. Positieve resultaten van ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bij screening.

12. De bloeddruk in zittende of liggende houding is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 150/90 mmHg bij screening, dag -2 (check-in), dag -1 of vóór de dosis. Vitale functies buiten bereik kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald.

    Waarden die buiten het bereik vallen, worden niet als AE's beschouwd als de herhaalde beoordeling binnen het bereik valt.

13. De hartslag is lager dan 40 slagen per minuut of hoger dan 100 slagen per minuut bij screening, dag -2 (check-in), dag -1 of vóór de dosis. Vitale functies buiten bereik kunnen één keer ter bevestiging worden herhaald. Waarden die buiten het bereik vallen, worden niet als AE's beschouwd als de herhaalde beoordeling binnen het bereik valt.

14. Elke klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram bij de screening (volgens de beslissing van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor).

    OPMERKING: Het volgende kan als niet klinisch significant worden beschouwd zonder de medische monitor van de sponsor te raadplegen:

    1. Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval <0,23 sec)
    2. Afwijking van de rechter- of linkeras
    3. Incompleet rechterbundeltakblok
    4. Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische deelnemers
15. QTcF-interval >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen bij screening, dag -2, dag -1 of dag 1 (vóór de dosis), of voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom. Voor ECG's in drievoud die bij de screening en dag 2 zijn gemaakt, wordt het gemiddelde QTcF-interval van de drie ECG-opnamen gebruikt om de kwalificatie te bepalen.
16. Familiegeschiedenis van Long-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden (zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker).
17. Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
18. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (OTC), inclusief kruidenproducten en vitamines, binnen de 7 dagen voorafgaand aan de dosering, behalve paracetamol. Tot 3 gram paracetamol per dag is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker voorafgaand aan de dosering.
19. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze significante remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen en/of significante remmers of substraten van P-glycoproteïne (P-gp) en/of organische aniontransporterende polypeptiden (OATP) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis proefgeneesmiddel.
20. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat ze CYP-enzymen en/of P-gp induceren, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het proefgeneesmiddel.
21. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (volume >500 ml) binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening.
22. Plasmadonatie binnen 7 dagen voor toediening.
23. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.
24. Heeft een aanzienlijk abnormaal dieet gevolgd gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis proefmedicatie.
25. Niet bereid om kunstnagels te verwijderen (bijv. acryl, gel) of nagellak en gebruik dergelijke producten niet gedurende de proefperiode.
26. Geschiedenis of aanwezigheid van allergische of negatieve reactie op Listerine-ademstrips of aspartaam.

Bovendien geldt de volgende uitsluiting alleen voor deelnemers aan Deel 1, de SAD-studie: Is lactose-intolerant. - De volgende etenswaren en dranken zijn niet toegestaan ​​vanaf 72 uur voorafgaand aan de dosering tot aan het einde van de quarantaineperiode (ontslag uit de kliniek):

• Xanthine-bevattende producten (bijv. koffie, thee, cola, chocolade)
• Alcoholhoudende dranken
• Grapefruit, grapefruitsap en sinaasappels uit Sevilla
• Dranken die kinine bevatten (bijv. tonic, bitter lemon) Medicijnen die zijn uitgesloten voor opname in de proef moeten beperkt blijven tot het einde van de quarantaineperiode