Evaluación de la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TBAJ-587 en adultos sanos

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en el ensayo:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo.
2. Hombres y mujeres adultos sanos en edad fértil, de 18 a 64 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 y ≤ 32,0 (kg/m2) y un peso corporal no inferior a 50,0 kg.
4. Médicamente saludable sin resultados de detección clínicamente significativos (p. ej., perfiles de laboratorio normales o hasta Grado 1 según la escala de clasificación de toxicidad de la FDA), historiales médicos, signos vitales, ECG, hallazgos del examen físico, según lo considere el investigador. Los resultados de laboratorio dentro del rango normal de las instalaciones de prueba no se considerarán EA cuando se hagan referencia a la escala de evaluación/calificación de la FDA (Apéndice 2). Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
5. No usar productos que contengan tabaco o nicotina (incluidos los productos para dejar de fumar), durante un mínimo de 6 meses antes de la dosificación.

6. Mujeres en edad fértil que se hayan sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la dosificación:

   1. Esterilización histeroscópica
   2. Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral
   3. Histerectomía
   4. Ooforectomía bilateral o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis con suero
   5. Niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico en la selección.

7. Los hombres no vasectomizados (o los hombres vasectomizados menos de 120 días antes del inicio del ensayo) deben aceptar lo siguiente durante la participación en el ensayo y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del ensayo:

   1. Use un condón con espermicida mientras participa en actividades sexuales o mantenga la abstinencia sexual
   2. No donar esperma durante este tiempo.
8. En caso de que la pareja sexual sea estéril quirúrgicamente, no es necesario el uso de un condón con espermicida.
9. No se requiere ninguna de las restricciones enumeradas anteriormente para los hombres vasectomizados cuyo procedimiento se realizó más de 120 días antes del inicio del ensayo.
10. Dispuesto a responder el cuestionario de criterios de inclusión y exclusión en el check-in.
11. El participante comprende los procedimientos del ensayo y proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
12. Ser capaz de cumplir con el protocolo y las evaluaciones en el mismo, incluyendo todas las restricciones.
13. Está dispuesto y es capaz de permanecer en la unidad de prueba durante todo el período de internamiento asignado y regresar para las visitas ambulatorias.
14. Si está inscrito en la Parte 1 y asignado a la cohorte en ayunas/alimentada, está dispuesto y es capaz de consumir todo el desayuno alto en calorías y grasas en el período de tiempo requerido.
15. Tiene la prueba de Quantiferon negativa durante la selección. -

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos del ensayo si hay evidencia de cualquiera de los siguientes criterios en la selección o el registro, según corresponda.

1. Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares significativas, soplo cardíaco, enfermedad pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endocrina, inmunológica, dermatológica, neurológica o psiquiátrica según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
2. Cualquier anormalidad musculoesquelética (sensibilidad severa con marcado deterioro de la actividad) o toxicidad musculoesquelética (necrosis franca).
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador, pueda confundir los resultados del ensayo o suponga un riesgo adicional para el participante por su participación en el ensayo.
4. Cirugía en los últimos 90 días antes de la dosificación u otra cirugía previa según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
5. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
6. Mujeres participantes embarazadas o lactantes.
7. Resultados positivos para la prueba de aliento de alcohol/drogas en orina en la selección o el registro.
8. Cotinina en orina positiva en la selección o el registro.

9. Participantes con las siguientes anomalías de laboratorio en la selección:

   1. ALT o AST >1,0 veces ULN
   2. Creatinina grado 2 o superior (>1,5 veces el ULN)
   3. Lipasa total o amilasa >1.0 veces LSN
   4. Bilirrubina total de grado 1 o superior (>1,0 veces el ULN)
   5. CPK >1,25 veces ULN Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
10. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o los anticuerpos contra la hepatitis C (VHC).
11. Resultados positivos del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en la selección.

12. La presión arterial sentado o en decúbito supino es inferior a 90/40 mmHg o superior a 150/90 mmHg en la selección, el Día -2 (check-in), el Día -1 o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango se pueden repetir una vez para confirmar.

    Los valores fuera de rango no se considerarán EA si la evaluación repetida está dentro del rango.

13. La frecuencia cardíaca es inferior a 40 lpm o superior a 100 lpm en la selección, el día -2 (registro), el día -1 o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango se pueden repetir una vez para confirmar. Los valores fuera de rango no se considerarán EA si la evaluación repetida está dentro del rango.

14. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el electrocardiograma en la Selección (según lo determine la decisión del Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador).

    NOTA: Lo siguiente no puede considerarse clínicamente significativo sin consultar el Monitor Médico del Patrocinador:

    1. Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R <0,23 s)
    2. Desviación del eje derecho o izquierdo
    3. Bloqueo incompleto de rama derecha
    4. Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en participantes atléticos más jóvenes
15. Intervalo QTcF >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres en la selección, Día -2, Día -1 o Día 1 (antes de la dosis), o antecedentes de síndrome de QT prolongado. Para los ECG por triplicado tomados en la selección y el día 2, se utilizará el intervalo QTcF promedio de las tres grabaciones de ECG para determinar la calificación.
16. Historial familiar de síndrome de QT largo o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección que podría ser causante de muerte súbita (como enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal).
17. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
18. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC), incluidos productos herbales y vitaminas, dentro de los 7 días anteriores a la dosificación, excepto paracetamol. Se permiten hasta 3 gramos por día de paracetamol a discreción del investigador antes de la dosificación.
19. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores significativos de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o inhibidores o sustratos significativos de la glicoproteína P (P-gp) y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba.
20. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inductora de las enzimas CYP y/o P-gp, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del ensayo.
21. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (volumen >500 ml) dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
22. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la dosificación.
23. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
24. Ha seguido una dieta significativamente anormal durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba.
25. No está dispuesto a quitarse las uñas artificiales (p. acrílico, gel) o esmalte de uñas y no utilizar dichos productos durante la prueba.
26. Antecedentes o presencia de una respuesta alérgica o adversa a las tiras para el aliento de Listerine o al aspartamo.

Además, la siguiente exclusión se aplica solo a los participantes en la Parte 1, el ensayo SAD: Es intolerante a la lactosa. - Los siguientes alimentos y bebidas no están permitidos desde las 72 horas previas a la dosificación hasta el final del período de internamiento (alta de la clínica):

• Productos que contienen xantina (p. café, té, cola, chocolate)
• Bebidas que contienen alcohol
• Pomelo, zumo de pomelo y naranjas de Sevilla
• Bebidas que contienen quinina (p. tónico, limón amargo) Los medicamentos que están excluidos para su inclusión en el ensayo deben permanecer restringidos hasta el final del período de confinamiento