Avaliação da Segurança, Tolerabilidade, PK de TBAJ-587 em Adultos Saudáveis

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação no estudo:

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo.
2. Homens e mulheres adultos saudáveis, sem potencial para engravidar, de 18 a 64 anos de idade (inclusive) no momento da triagem.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 (kg/m2) e peso corporal não inferior a 50,0 kg.
4. Clinicamente saudável sem resultados de triagem clinicamente significativos (por exemplo, perfis laboratoriais normais ou até Grau 1 pela Escala de Classificação de Toxicidade da FDA), históricos médicos, sinais vitais, ECGs, achados de exame físico, conforme considerado pelo Investigador. Os resultados de laboratório dentro da faixa normal das instalações de teste não serão considerados EAs quando referenciados à escala de avaliação/classificação da FDA (Apêndice 2). Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
5. Não usar tabaco ou produtos que contenham nicotina (incluindo produtos para parar de fumar), por um período mínimo de 6 meses antes da dosagem.

6. Mulheres sem potencial para engravidar, submetidas a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da dosagem:

   1. Esterilização histeroscópica
   2. Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral
   3. Histerectomia
   4. Ooforectomia bilateral ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose com soro
   5. Níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentes com o estado pós-menopausa na triagem.

7. Homens não vasectomizados (ou homens vasectomizados menos de 120 dias antes do início do estudo) devem concordar com o seguinte durante a participação no estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo:

   1. Use um preservativo com espermicida durante a atividade sexual ou seja sexualmente abstinente
   2. Não doe esperma durante esse período.
8. Caso o parceiro sexual seja cirurgicamente estéril, não é necessário o uso de preservativo com espermicida.
9. Nenhuma das restrições listadas acima é necessária para homens vasectomizados cujo procedimento foi realizado mais de 120 dias antes do início do teste.
10. Disposto a responder questionário de critérios de inclusão e exclusão no check-in.
11. O participante compreende os procedimentos do estudo e fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
12. Ser capaz de cumprir o protocolo e as avaliações nele contidas, incluindo todas as restrições.
13. Está disposto e pode permanecer na unidade experimental durante todo o período de confinamento designado e retornar para consultas ambulatoriais.
14. Se inscrito na Parte 1 e designado para a coorte em jejum/alimentado, está disposto e é capaz de consumir toda a refeição do café da manhã com alto teor calórico e alto teor de gordura no período de tempo necessário.
15. Tem teste de Quantiferon negativo durante a triagem. -

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se houver evidência de qualquer um dos seguintes critérios na triagem ou check-in, conforme apropriado.

1. Histórico ou presença de anormalidades cardiovasculares significativas, sopro cardíaco, doença pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
2. Qualquer anormalidade musculoesquelética (sensibilidade severa com comprometimento acentuado da atividade) ou toxicidade musculoesquelética (necrose franca).
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao participante por sua participação no estudo.
4. Cirurgia nos últimos 90 dias antes da dosagem ou outra cirurgia anterior, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
5. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos, conforme determinado pelo investigador como clinicamente relevante.
6. Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
7. Resultados positivos para a triagem de hálito de drogas/álcool na urina na triagem ou check-in.
8. Cotinina urinária positiva na triagem ou check-in.

9. Participantes com as seguintes anormalidades laboratoriais na triagem:

   1. ALT ou AST >1,0 vezes LSN
   2. Creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes LSN)
   3. Lipase total ou amilase >1,0 vezes LSN
   4. Bilirrubina total grau 1 ou superior (>1,0 vezes LSN)
   5. CPK >1,25 vezes o LSN Se os critérios laboratoriais de exclusão forem atendidos, os valores podem ser confirmados por avaliação repetida.
10. Resultados positivos na triagem para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Antígeno de Superfície da Hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da Hepatite C (HCV).
11. Resultados positivos do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) na triagem.

12. A pressão arterial sentada ou supina é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 150/90 mmHg na triagem, Dia -2 (check-in), Dia -1 ou pré-dose. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação.

    Valores fora do intervalo não serão considerados EAs se a avaliação repetida estiver dentro do intervalo.

13. A frequência cardíaca é inferior a 40 bpm ou superior a 100 bpm na triagem, Dia -2 (check-in), Dia -1 ou pré-dose. Sinais vitais fora da faixa podem ser repetidos uma vez para confirmação. Valores fora do intervalo não serão considerados EAs se a avaliação repetida estiver dentro do intervalo.

14. Qualquer anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa na Triagem (conforme considerado por decisão do Investigador e do Monitor Médico do Patrocinador).

    NOTA: O seguinte pode ser considerado clinicamente não significativo sem consultar o Monitor Médico do Patrocinador:

    1. Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R <0,23 seg)
    2. Desvio do eixo direito ou esquerdo
    3. Bloqueio de ramo direito incompleto
    4. Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em participantes atléticos mais jovens
15. Intervalo QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres na triagem, Dia -2, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose) ou história de síndrome QT prolongada. Para ECGs triplicados feitos na triagem e no Dia 2, o intervalo QTcF médio dos três registros de ECG será usado para determinar a qualificação.
16. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem um diagnóstico anterior de uma condição que poderia ser a causa da morte súbita (como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal).
17. Uso de qualquer medicamento prescrito nos 14 dias anteriores à administração.
18. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC), incluindo produtos fitoterápicos e vitaminas, nos 7 dias anteriores à administração, exceto paracetamol. Até 3 gramas por dia de acetaminofeno é permitido a critério do investigador antes da dosagem.
19. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem inibidores significativos das enzimas do citocromo P450 (CYP) e/ou inibidores significativos ou substratos da glicoproteína P (P-gp) e/ou polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.
20. Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem indutoras de enzimas CYP e/ou P-gp, incluindo Erva de São João, dentro de 30 dias antes da primeira dose da droga experimental.
21. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (volume >500 ml) nos 56 dias anteriores à administração.
22. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem.
23. Participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da dosagem.
24. Teve uma dieta significativamente anormal durante as 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação experimental.
25. Não está disposto a remover quaisquer unhas artificiais (p. acrílico, gel) ou esmalte de unha e não usar tais produtos durante o teste.
26. História ou presença de resposta alérgica ou adversa a tiras respiratórias de Listerine ou aspartame.

Além disso, a seguinte exclusão aplica-se apenas aos participantes da Parte 1, o estudo SAD: É intolerante à lactose. - Os seguintes alimentos e bebidas não são permitidos a partir de 72 horas antes da dosagem até o final do período de confinamento (alta da clínica):

• Produtos contendo xantina (ex. café, chá, cola, chocolate)
• Bebidas que contêm álcool
• Toranja, suco de toranja e laranjas de Sevilha
• Bebidas que contenham quinina (por ex. tônico, limão amargo) Medicamentos excluídos para inclusão no ensaio devem permanecer restritos até o final do período de confinamento