Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK TBAJ-587 u zdravých dospělých

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci způsobilí k účasti ve studii, musí splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Před všemi postupy souvisejícími se studiem poskytněte písemný informovaný souhlas.
2. Zdravý dospělý muž a ženy s nefertilním potenciálem, ve věku 18–64 let (včetně) v době screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5 a ≤ 32,0 (kg/m2) a tělesná hmotnost ne nižší než 50,0 kg.
4. Lékařsky zdravý bez klinicky významných výsledků screeningu (např. laboratorní profily normální nebo do stupně 1 podle stupnice FDA Toxicity Grading Scale), anamnéza, vitální funkce, EKG, nálezy fyzikálního vyšetření, jak se domnívá zkoušející. Laboratorní výsledky v rámci normálního rozmezí testovacích zařízení nebudou považovány za AE, pokud se odkazují na hodnotící/hodnotící stupnici FDA (příloha 2). Pokud jsou splněna vylučovací laboratorní kritéria, mohou být hodnoty potvrzeny opakovaným hodnocením.
5. Minimálně 6 měsíců před podáním dávky neužívejte tabák nebo výrobky obsahující nikotin (včetně výrobků na odvykání kouření).

6. Neplodné samice, které podstoupily jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před podáním dávky:

   1. Hysteroskopická sterilizace
   2. Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie
   3. Hysterektomie
   4. Bilaterální ooforektomie nebo být postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou séra
   5. Hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem při screeningu.

7. Muži bez vasektomie (nebo muži, kterým byla provedena vasektomie méně než 120 dnů před zahájením studie), musí během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po posledním podání zkušebního léku souhlasit s následujícím:

   1. Při sexuální aktivitě používejte kondom se spermicidem nebo buďte sexuálně abstinenti
   2. Během této doby nedarujte spermie.
8. V případě, že je sexuální partner chirurgicky sterilní, není nutné použití kondomu se spermicidem.
9. Žádné z výše uvedených omezení není vyžadováno pro muže po vazektomii, jejichž výkon byl proveden více než 120 dní před zahájením zkoušky.
10. Ochota odpovědět na dotazník kritérií pro zařazení a vyloučení při check-inu.
11. Účastník rozumí zkušebním postupům a poskytuje písemný informovaný souhlas se zkouškou.
12. Být schopen dodržovat protokol a hodnocení v něm obsažená, včetně všech omezení.
13. Je ochoten a schopen zůstat na zkušební jednotce po celou dobu přidělené doby výkonu trestu a vracet se na ambulantní návštěvy.
14. Pokud je zapsán do části 1 a zařazen do kohorty nalačno/nasycen, je ochoten a schopen zkonzumovat celou vysoce kalorickou a tučnou snídani v požadovaném časovém rámci.
15. Při screeningu má negativní Quantiferon test. -

Kritéria vyloučení:

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud bude při screeningu nebo při check-inu prokázáno splnění některého z následujících kritérií.

1. Anamnéza nebo přítomnost významných kardiovaskulárních abnormalit, srdečního šelestu, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického nebo psychiatrického onemocnění, jak určil zkoušející jako klinicky relevantní.
2. Jakákoli muskuloskeletální abnormalita (těžká citlivost s výrazným zhoršením aktivity) nebo muskuloskeletální toxicita (upřímná nekróza).
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru zkoušejícího mohla zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko pro účastníka z důvodu účasti ve studii.
4. Chirurgický zákrok během posledních 90 dnů před podáním dávky nebo jiný předchozí chirurgický zákrok, který zkoušející určil jako klinicky relevantní.
5. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let, jak bylo zkoušejícím stanoveno jako klinicky relevantní.
6. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
7. Pozitivní výsledky pro screening moči drog/alkohol při screeningu nebo kontrole.
8. Pozitivní kotinin v moči při screeningu nebo kontrole.

9. Účastníci s následujícími laboratorními abnormalitami při screeningu:

   1. ALT nebo AST >1,0 krát ULN
   2. Kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5krát ULN)
   3. Celková lipáza nebo amyláza >1,0 krát ULN
   4. Celkový bilirubin stupeň 1 nebo vyšší (>1,0krát ULN)
   5. CPK >1,25krát ULN Pokud jsou splněna vylučovací laboratorní kritéria, hodnoty mohou být potvrzeny opakovaným hodnocením.
10. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV).
11. Při screeningu pozitivní výsledky těžkého akutního respiračního syndromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2).

12. Krevní tlak vsedě nebo vleže je nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 150/90 mmHg při screeningu, 2. den (kontrola), 1. den nebo před podáním dávky. Vitální funkce mimo rozsah lze pro potvrzení jednou zopakovat.

    Hodnoty mimo rozsah nebudou považovány za AE, pokud je opakované hodnocení v rozsahu.

13. Srdeční frekvence je nižší než 40 tepů za minutu nebo vyšší než 100 tepů za minutu při screeningu, den -2 (check-in), den -1 nebo před podáním dávky. Vitální funkce mimo rozsah lze pro potvrzení jednou zopakovat. Hodnoty mimo rozsah nebudou považovány za AE, pokud je opakované hodnocení v rozsahu.

14. Jakákoli klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu při screeningu (jak je posouzeno rozhodnutím zkoušejícího a lékařem sponzora).

    POZNÁMKA: Následující nelze považovat za klinicky významné bez konzultace s lékařským monitorem sponzora:

    1. Mírný AV blok prvního stupně (interval P-R <0,23 s)
    2. Odchylka pravé nebo levé osy
    3. Neúplný blok pravého svazku
    4. Izolovaný levý přední fascikulární blok (levý přední hemiblok) u mladších atletických účastníků
15. Interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy při screeningu, Den -2, Den -1 nebo Den 1 (před dávkou), nebo anamnéza syndromu prodlouženého QT. U trojitých EKG odebraných při screeningu a 2. dni bude pro určení kvalifikace použit průměrný interval QTcF tří EKG záznamů.
16. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti bez předchozí diagnózy stavu, který by mohl být příčinou náhlé smrti (jako je známé onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání nebo rakovina v terminálním stádiu).
17. Užijte jakýkoli lék na předpis do 14 dnů před podáním dávky.
18. Užívání jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků, včetně rostlinných produktů a vitamínů, během 7 dnů před podáním, s výjimkou acetaminofenu. Podle uvážení zkoušejícího před dávkováním jsou povoleny až 3 gramy acetaminofenu denně.
19. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou významnými inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP) a/nebo významnými inhibitory nebo substráty P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) během 14 dnů před první dávka zkušebního léku.
20. Použití jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou induktory enzymů CYP a/nebo P-gp, včetně třezalky tečkované, během 30 dnů před první dávkou zkušebního léku.
21. Darování krve nebo významná ztráta krve (objem >500 ml) během 56 dnů před podáním dávky.
22. Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky.
23. Účast v další klinické studii do 30 dnů před podáním dávky.
24. Během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku držel výrazně abnormální dietu.
25. Neochota odstranit jakékoli umělé nehty (např. akryl, gel) nebo lak na nehty a po dobu trvání zkoušky takové produkty nepoužívejte.
26. Anamnéza nebo přítomnost alergické nebo nežádoucí reakce na dechové proužky Listerine nebo aspartam.

Kromě toho se následující vyloučení vztahuje pouze na účastníky části 1, studie SAD: Nesnáší laktózu. - Následující potraviny a nápoje nejsou povoleny od 72 hodin před podáním dávky až do konce období porodu (propuštění z kliniky):

• Produkty obsahující xantin (např. káva, čaj, cola, čokoláda)
• Nápoje obsahující alkohol
• Grapefruit, grapefruitový džus a sevillské pomeranče
• Nápoje obsahující chinin (např. tonikum, hořký citron) Léky, které jsou vyloučeny ze zařazení do studie, by měly zůstat omezeny až do konce období porodu.