Utvärdering av säkerhet, tolerabilitet, PK av TBAJ-587 hos friska vuxna

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i försöket:

1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer.
2. Friska vuxna män och kvinnor i icke-fertil ålder, 18-64 år (inklusive) vid tidpunkten för screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 och ≤ 32,0 (kg/m2) och en kroppsvikt på inte mindre än 50,0 kg.
4. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta screeningsresultat (t.ex. normala laboratorieprofiler eller upp till grad 1 enligt FDAs toxicitetsskala), medicinsk historia, vitala tecken, EKG, fysiska undersökningsfynd, enligt utredarens bedömning. Laboratorieresultat inom testanläggningens normala intervall kommer inte att betraktas som biverkningar när de hänvisas till FDA (bilaga 2) bedömnings-/betygsskala. Om uteslutande labbkriterier uppfylls kan värden bekräftas genom upprepad utvärdering.
5. Ingen användning av produkter som innehåller tobak eller nikotin (inklusive rökavvänjningsprodukter) under minst 6 månader före dosering.

6. Kvinnor som inte är fertila som har genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före dosering:

   1. Hysteroskopisk sterilisering
   2. Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi
   3. Hysterektomi
   4. Bilateral ooforektomi eller vara postmenopausal med amenorré i minst 1 år före den första dosen med serum
   5. Follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer överensstämmer med postmenopausal status vid screening.

7. Icke-vasektomiserade män (eller män som vasektomerats mindre än 120 dagar före försöksstart), måste godkänna följande under provdeltagandet och under 90 dagar efter den senaste administreringen av försöksläkemedlet:

   1. Använd kondom med spermiedödande medel när du deltar i sexuell aktivitet eller var sexuellt avhållsam
   2. Donera inte spermier under denna tid.
8. Om sexpartnern är kirurgiskt steril är det inte nödvändigt att använda kondom med spermiedödande medel.
9. Ingen av restriktionerna som anges ovan krävs för vasektomiserade män vars ingrepp utfördes mer än 120 dagar före provstart.
10. Villig att svara på frågeformuläret om inklusions- och uteslutningskriterier vid incheckningen.
11. Deltagaren förstår testprocedurer och lämnar skriftligt informerat samtycke till testet.
12. Kunna följa protokollet och bedömningarna däri, inklusive alla restriktioner.
13. Vill och kan stanna kvar på försöksenheten under hela den tilldelade vårdtiden och återvända för polikliniska besök.
14. Om du är inskriven i del 1 och tilldelas den fastande/matade kohorten, är villig och kapabel att konsumera hela den kaloririka och fettrika frukostmåltiden inom den tidsram som krävs.
15. Har negativt Quantiferon-test under screeningen. -

Exklusions kriterier:

Deltagare kommer att uteslutas från försöket om det finns bevis för något av följande kriterier vid screening eller incheckning, beroende på vad som är lämpligt.

1. Historik eller förekomst av betydande kardiovaskulära abnormiteter, blåsljud i hjärtat, lung-, lever-, njur-, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, immunologiska, dermatologiska, neurologiska eller psykiatriska sjukdomar enligt utredarens bedömning som kliniskt relevant.
2. Eventuell muskuloskeletal abnormitet (svår ömhet med markant försämring av aktiviteten) eller muskuloskeletal toxicitet (frank nekros).
3. Historik om någon sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av försöket eller utgöra en ytterligare risk för deltagaren genom att de deltar i försöket.
4. Kirurgi under de senaste 90 dagarna före dosering eller annan tidigare operation enligt utredarens bedömning som kliniskt relevant.
5. Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren enligt utredarens bedömning som kliniskt relevant.
6. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.
7. Positiva resultat för urindrog/alkoholandningsskärmen vid screening eller incheckning.
8. Positivt urinkotinin vid screening eller incheckning.

9. Deltagare med följande laboratorieavvikelser vid screening:

   1. ALT eller AST >1,0 gånger ULN
   2. Kreatinin grad 2 eller högre (>1,5 gånger ULN)
   3. Totalt lipas eller amylas >1,0 gånger ULN
   4. Total bilirubin grad 1 eller högre (>1,0 gånger ULN)
   5. CPK >1,25 gånger ULN Om exkluderande laboratoriekriterier är uppfyllda kan värden bekräftas genom upprepad utvärdering.
10. Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B Surface Antigen (HBsAg) eller Hepatit C-antikroppar (HCV).
11. Positiva allvarliga akuta respiratoriska syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resultat vid screening.

12. Sittande eller liggande blodtryck är mindre än 90/40 mmHg eller högre än 150/90 mmHg vid screening, Dag -2 (incheckning), Dag -1 eller före dos. Vitaltecken utanför intervallet kan upprepas en gång för bekräftelse.

    Värden utanför intervallet kommer inte att betraktas som AE om den upprepade bedömningen är inom intervallet.

13. Hjärtfrekvensen är lägre än 40 slag/min eller högre än 100 slag/min vid screening, Dag -2 (incheckning), Dag -1 eller före dos. Vitaltecken utanför intervallet kan upprepas en gång för bekräftelse. Värden utanför intervallet kommer inte att betraktas som AE s om den upprepade bedömningen är inom intervallet.

14. Alla kliniskt signifikanta elektrokardiogramavvikelser vid screening (enligt beslut av utredaren och sponsorns medicinska monitor).

    OBS: Följande kan inte anses vara kliniskt signifikant utan att konsultera sponsorns medicinska monitor:

    1. Milt första gradens A-V-block (P-R-intervall <0,23 sek)
    2. Höger eller vänster axelavvikelse
    3. Ofullständig höger grenblock
    4. Isolerat vänster främre fascikulärt block (vänster främre hemiblock) hos yngre atletiska deltagare
15. QTcF-intervall >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor vid screening, Dag -2, Dag -1 eller Dag 1 (före dos), eller historia av förlängt QT-syndrom. För tre EKG tagna vid screening och Dag 2 kommer det genomsnittliga QTcF-intervallet för de tre EKG-registreringarna att användas för att fastställa kvalifikationen.
16. Familjehistoria av Long-QT-syndrom eller plötslig död utan föregående diagnos av ett tillstånd som kan orsaka plötslig död (såsom känd kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt eller terminal cancer).
17. Användning av något receptbelagt läkemedel inom 14 dagar före dosering.
18. Användning av receptfritt (OTC) läkemedel, inklusive växtbaserade produkter och vitaminer, inom 7 dagar före dosering, förutom paracetamol. Upp till 3 gram paracetamol per dag tillåts enligt utredarens bedömning före dosering.
19. Användning av läkemedel eller substanser som är kända för att vara signifikanta hämmare av cytokrom P450 (CYP)-enzymer och/eller signifikanta hämmare eller substrat för P-glykoprotein (P-gp) och/eller organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) inom 14 dagar före första dosen av testläkemedlet.
20. Användning av alla läkemedel eller substanser som är kända för att inducera CYP-enzymer och/eller P-gp, inklusive johannesört, inom 30 dagar före den första dosen av försöksläkemedlet.
21. Blodgivning eller betydande blodförlust (volym >500 ml) inom 56 dagar före dosering.
22. Plasmadonation inom 7 dagar före dosering.
23. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 30 dagar före dosering.
24. Har varit på en väsentligt onormal diet under de 4 veckorna före den första dosen av provmedicinering.
25. Ovillig att ta bort några konstgjorda naglar (t.ex. akryl, gel) eller nagellack och inte använda sådana produkter under försökets varaktighet.
26. Historik eller närvaro av allergisk eller negativ reaktion på Listerine-andningsremsor eller aspartam.

Dessutom gäller följande undantag endast deltagare i del 1, SAD-studien: Är laktosintolerant. - Följande mat och dryck är inte tillåtna från 72 timmar före dosering fram till slutet av förlossningsperioden (utskrivning från kliniken):

• Xantin-innehållande produkter (t.ex. kaffe, te, cola, choklad)
• Alkoholhaltiga drycker
• Grapefrukt, grapefruktjuice och Sevilla apelsiner
• Drycker som innehåller kinin (t.ex. tonic, bitter citron) Läkemedel som är uteslutna för att ingå i prövningen bör förbli begränsade till slutet av häktningsperioden