Intradialytisk kreatintilskudd

Dialyse er en livreddende behandling, men dessverre er helserelatert livskvalitet (HRQoL) for dialysepasienter dårlig og dødelighetsrisikoen er høy sammenlignet med befolkningen generelt. Selv om flere potensielt modifiserbare (f.eks. behandling før dialyse og ernæringsstatus) og uforanderlige risikofaktorer (f.eks. alder og genetikk) for økt risiko for dødelighet og dårlig HRQoL har blitt identifisert hos dialyseavhengige pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), er det stort behov for identifisering av nye potensielt modifiserbare risikofaktorer. Vi antar at kreatinmangel er en slik modifiserbar risikofaktor, som ligger til grunn for flere viktige årsaker til svekket HRQoL hemodialysepasienter, som protein energisvinn (PEW), sarkopeni, tretthet, muskelsvakhet, depresjon, kognitiv svikt og økt mottakelighet og en høyere følsomhet. risiko for et uønsket forløp av infeksjonssykdommer. Vi foreslår at kreatintilskudd er spesielt viktig for pasienter med dialyseavhengig CKD fordi (1) endogen syntese av kreatin hos disse pasientene er alvorlig svekket på grunn av det praktiske fraværet av nyrefunksjon og, følgelig, det praktiske fraværet av det første enzymatiske trinnet som kreves. for endogent fravær av kreatin fra aminosyrene arginin og glycin (2) uimotsagt tap av kreatin til dialysevæsken under dialyseøkter, og (3) utilstrekkelig inntak av kreatin på grunn av råd om et primært plantebasert kosthold hos disse pasientene. Alt dette kommer på toppen av den normalt eksisterende kontinuerlige ikke-enzymatiske omdannelsen av ca. 1,6-1,7 % av den endogene kreatinpoolen til kreatinin, noe som nødvendiggjør kontinuerlig påfyll av kreatin ved kombinasjonen av endogen syntese og diettinntak for å forbli i steady-state. Dette er en ny forståelse fordi det inntil nylig ikke ble anerkjent at nyrefunksjonen er en viktig bidragsyter til endogen kreatinsyntese, slik at kapasiteten til pasienter med dialyseavhengig CKD kan opprettholde kreatinhomeostase i lys av pågående konvertering av kreatin til kreatinin , ytterligere uimotsagt tap av kreatin til dialysevæsken og et utilstrekkelig kostinntak er alvorlig svekket. Pasienter med dialyseavhengig CKD kan ha nytte av kreatintilskudd ved å tillate vedlikehold av deres endogene kreatinbassenger, noe som vil hjelpe dem til å opprettholde kroppsfunksjoner som avhenger av kreatintilgjengelighet, inkludert normal funksjon av muskler, hjerte, immunsystem og hjerne.

Basert på disse nye/nyere funnene antar vi at kreatin, intradialytisk kreatintilskudd kan bidra til å opprettholde kreatinhomeostase blant dialyseavhengige kroniske nyresykdomspasienter, og følgelig forbedre muskelstatus, ernæringsstatus, nevrokognitiv statustretthet og HRQoL.

Mål: Hovedmålet med denne pilotstudien er gjennomførbarheten av forlenget intra-dialytisk kreatintilskudd.

De sekundære målene for denne pilotstudien er å studere sikkerheten ved langvarig intra-dialytisk kreatintilskudd for dialysepasienter og finne den optimale dosen for å fylle opp kreatinbassenget. For dette formål vil vi øke kreatinkonsentrasjonene i dialyseløsningen (i område fra 0,5 mM til maksimalt 2 mM, hvor sistnevnte gjenspeiler konsentrasjonen som kan oppnås etter en oral bolus med kreatin).

Det tredje målet er å skaffe pilotdata om effekten av intradialytisk kreatintilskudd på muskelstatus, ernæringsstatus, nevrokognitiv statustretthet og HRQoL for å muliggjøre beregning av kraften for en pilsintervensjonsstudie.

Studiedesign: Blokkrandomisert dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie med 16 hemodialysepasienter (som vil bli delt inn i fire grupper (0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, 2,0 mM) som hver består av tre pasienter som får kreatin og én som får placebo ). Den totale studievarigheten er 8 uker med 6 ukers aktiv behandling og 2 ukers utvasking.

Studiepopulasjon: Studiepopulasjonen består av totalt 16 voksne (≥18 år) klinisk stabile pasienter med dialyseavhengig kronisk nyresykdom behandlet med konvensjonell hemodialyse i UMCG og Dialysesenteret Groningen Intervensjon: Kreatin vil bli tilsatt dialysevæsken og vil dermed bli administrert kontinuerlig under hele hemodialysesesjonen. Vi vil studere effekten av fire økende doser kreatin (3 av 4 pasienter per blokk) eller placebo (1 av 4 pasienter per blokk) i fire grupper på fire pasienter: 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM eller 2,0 mM av kreatin. Pasientene vil få kreatintilskudd eller placebo (sterilt vann med samme sammensetning som dialysatet) under hver hemodialyseøkt i en total periode på 6 uker. Kreatin-monohydrat, Creapure® "Pharma Quality" (ikke GMP), produsert av AlzChem Trostberg, Tyskland vil bli brukt til fremstilling av en 50 mmol/L stamløsning av kreatin som tilsettes dialysevæsken for å nå de anslåtte dialysatkonsentrasjonene .

Hovedparametere/endepunkter for studien: Hovedparametrene for pilotstudien er plasmakreatinkonsentrasjonen og intra-erytrocytisk kreatinkonsentrasjon av både pre- og post-hemodialyseprøver. Intra-erytrocytisk kreatinkonsentrasjon vil bli brukt som en ikke-invasiv proxy for kreatinvevsopptak. Sekundære studieparametere er håndgrepsstyrke som et mål på muskelstyrke, den kombinerte interdialytiske urin- og intradialytiske dialysatutskillelsen av kreatinin som et mål på muskelmasse, og bioelektrisk impedansanalyse (BIA) som et mål på kroppssammensetning og ernæringsstatus. Andre studieparametere er N-terminalt pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) som hjertefunksjonsmarkør, høysensitiv troponin T (hs-TNT) som hjerteiskemimarkør, C-reaktivt protein som inflammasjonsmarkør, selvrapportert fysisk helse ved bruk av EQ-6D, SF36 og DSI, tretthet ved bruk av CIS og kognitive funksjoner ved bruk av CFQ.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: For denne studien, under hvert av studiebesøkene (baseline, uke 3, uke 6, og etter en utvaskingsperiode på 2 uker) må pasientene opphold på dialyseenheten i 45 minutter lenger enn vanlig for deres vanlige HD-behandling. Foruten arteriell blodprøvetaking (fra dialyselinjen) er ingen venepunktur nødvendig. For hvert studiebesøk vil det totale blodvolumet ikke overstige 152 ml. Deltakere med en gjenværende diurese på ≥ 200 ml per 24 timer blir bedt om å samle inn interdialytisk urin. Under hemodialyseøkten vil hele dialysatvolumet samles i en tank. Dialysat regnes som et "avfallsprodukt", og innsamling av dialysat er ingen belastning for pasienten. Spørreskjema kan fylles ut under hemodialyseøkten. Ingen av helsetestene utført som en del av denne studien forårsaker fysisk ubehag. For å minimere risikoen for å falle, utføres fysiske tester før dialysesesjonen og under tilsyn av en etterforsker. Vi mener det er berettiget å utføre den foreslåtte studien for å belyse mulige effekter av intra-dialytisk kreatintilskudd på f.eks. muskelstatus, ernæringsstatus, nevrokognitiv statustretthet hos hemodialysepasienter. Funnet av en gunstig effekt vil forbedre HRQoL og dødelighet.