Intradialytická suplementace kreatinu

Dialýza je život zachraňující léčba, ale bohužel kvalita života související se zdravím (HRQoL) dialyzovaných pacientů je nízká a riziko úmrtnosti je vysoké ve srovnání s běžnou populací. Ačkoli několik potenciálně modifikovatelných (např. předdialyzační péče a nutriční stav) a neovlivnitelné rizikové faktory (např. věk a genetika) pro nadměrné riziko úmrtnosti a špatnou HRQoL u pacientů závislých na dialýze s chronickým onemocněním ledvin (CKD), existuje velká potřeba identifikace nových potenciálně modifikovatelných rizikových faktorů. Předpokládáme, že nedostatek kreatinu je takový modifikovatelný rizikový faktor, který je základem několika důležitých příčin zhoršené HRQoL hemodialyzovaných pacientů, jako je plýtvání proteinovou energií (PEW), sarkopenie, únava, svalová slabost, deprese, kognitivní poruchy a zvýšená náchylnost a vyšší riziko nepříznivého průběhu infekčních onemocnění. Navrhujeme, aby suplementace kreatinem byla zvláště důležitá pro pacienty s CKD závislým na dialýze, protože (1) endogenní syntéza kreatinu u těchto pacientů je vážně narušena v důsledku prakticky nepřítomnosti funkce ledvin a v důsledku toho prakticky nepřítomnosti prvního požadovaného enzymatického kroku pro endogenní nepřítomnost kreatinu z aminokyselin argininu a glycinu (2) neoponované ztráty kreatinu do dialyzační tekutiny během dialyzačních sezení a (3) neadekvátní příjem kreatinu z důvodu doporučení primární rostlinné stravy u těchto pacientů. To vše se přidává k běžně existující kontinuální neenzymatické přeměně přibližně 1,6-1,7 % endogenního kreatinového poolu na kreatinin, což vyžaduje neustálé doplňování kreatinu kombinací endogenní syntézy a dietního příjmu, aby zůstal v ustáleném stavu. Jde o nové chápání, protože až donedávna nebylo uznáváno, že funkce ledvin je důležitým přispěvatelem k endogenní syntéze kreatinu, takže schopnost pacientů s chronickým onemocněním ledvin závislým na dialýze udržovat homeostázu kreatinu ve světle probíhající přeměny kreatinu na kreatinin , další neoponované ztráty kreatinu do dialyzační tekutiny a nedostatečný dietní příjem je vážně narušen. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin závislým na dialýze by mohli mít prospěch ze suplementace kreatinem tím, že jim umožní udržovat jejich endogenní zásoby kreatinu, což by jim pomohlo udržet tělesné funkce závislé na dostupnosti kreatinu, včetně normální funkce svalů, srdce, imunitního systému a mozku.

Na základě těchto nových/nedávných zjištění předpokládáme, že kreatin, intradialytická suplementace kreatinem může pomoci udržet homeostázu kreatinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin závislým na dialýze a následně zlepšit svalový stav, nutriční stav, únavu neurokognitivního stavu a HRQoL.

Cíl: Primárním cílem této pilotní studie je proveditelnost prodloužené intradialytické suplementace kreatinem.

Sekundárními cíli této pilotní studie je prostudovat bezpečnost dlouhodobého intradialytického doplňování kreatinu u dialyzovaných pacientů a nalézt optimální dávkování pro doplnění zásoby kreatinu, za tímto účelem budeme moudře zvyšovat koncentrace kreatinu v dialyzačním roztoku (v rozmezí 0,5 mM až maximálně 2 mM, přičemž posledně jmenovaný odráží koncentraci, které lze dosáhnout po perorálním bolusu kreatinu).

Třetím cílem je získat pilotní data o vlivu intradialytické suplementace kreatinu na svalový stav, nutriční stav, neurokognitivní stav, únavu a HRQoL, aby bylo možné vypočítat sílu pro ležáckou intervenční studii.

Návrh studie: Blokově randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie u 16 hemodialyzovaných pacientů (které budou rozděleny do čtyř skupin (0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, 2,0 mM), z nichž každá se skládá ze tří pacientů užívajících kreatin a jednoho užívajícího placebo ). Celková doba trvání studie je 8 týdnů se 6 týdny aktivní léčby a 2 týdny vylučování.

Studijní populace: Studijní populace zahrnuje celkem 16 dospělých (≥18 let) klinicky stabilních pacientů s chronickým onemocněním ledvin závislým na dialýze, kteří jsou léčeni konvenční hemodialýzou v UMCG a dialyzačním středisku Groningen Intervence: Kreatin bude přidán do dialyzační tekutiny a bude tak nepřetržitě podáván po celou dobu hemodialýzy. Budeme studovat účinek čtyř zvyšujících se dávek kreatinu (3 ze 4 pacientů na blok) nebo placeba (1 ze 4 pacientů na blok) ve čtyřech skupinách po čtyřech pacientech: 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM nebo 2,0 mM kreatinu. Pacienti budou dostávat suplementaci kreatinem nebo placebo (sterilní vodu se stejným složením jako dialyzát) během každé hemodialýzy po dobu celkem 6 týdnů. Kreatin-monohydrát, Creapure® "Pharma Quality" (ne GMP), vyrobený společností AlzChem Trostberg, Německo, bude použit pro přípravu 50 mmol/l zásobního roztoku kreatinu, který bude přidán do dialyzační tekutiny k dosažení projektovaných koncentrací dialyzátu. .

Hlavní parametry/koncové body studie: Hlavními parametry pro pilotní studii jsou koncentrace kreatinu v plazmě a koncentrace kreatinu v erytrocytech ve vzorcích před i po hemodialýze. Intraerytrocytární koncentrace kreatinu bude použita jako neinvazivní proxy pro vychytávání kreatinu tkání. Sekundární parametry studie jsou síla stisku ruky jako míra svalové síly, kombinované interdialytické vylučování kreatininu močí a intradialytickým dialyzátem jako míra svalové hmoty a analýza bioelektrické impedance (BIA) jako míra tělesného složení a nutričního stavu. Dalšími parametry studie jsou N-terminální pro-mozkový natriuretický peptid (NT-proBNP) jako marker srdeční funkce, vysoce citlivý troponin T (hs-TNT) jako marker srdeční ischemie, C-reaktivní protein jako marker zánětu, vlastní zpráva fyzické zdraví pomocí EQ-6D, SF36 a DSI, únava pomocí CIS a kognitivní funkce pomocí CFQ.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a vztahem ke skupině: Pro tuto studii budou muset pacienti během každé návštěvy studie (výchozí stav, týden 3, týden 6 a po vymývací periodě 2 týdnů) zůstat na dialyzační jednotce o 45 minut déle než obvykle pro jejich běžnou HD léčbu. Kromě odběru arteriální krve (z dialyzační linky) nejsou nutné žádné venepunkce. Při každé studijní návštěvě nepřekročí celkový objem krve 152 ml. Účastníci s reziduální diurézou ≥ 200 ml za 24 hodin jsou požádáni, aby odebírali interdialytickou moč. Během hemodialýzy bude celý objem dialyzátu shromážděn v nádrži. Dialyzát je považován za „odpadní produkt“ a sběr dialyzátu není pro pacienta žádnou zátěží. Dotazníky lze vyplnit během hemodialýzy. Žádný ze zdravotních testů provedených v rámci této studie nezpůsobuje fyzické nepohodlí. Aby se minimalizovalo jakékoli riziko pádu, provádějí se fyzické testy před dialýzou a pod dohledem vyšetřujícího. Domníváme se, že je oprávněné provést navrhovanou studii za účelem objasnění možných účinků intradialytického doplňování kreatinu např. svalový stav, nutriční stav, neurokognitivní stav únava u hemodialyzovaných pacientů. Zjištění příznivého účinku zlepší HRQoL a mortalitu.