Intradialytische creatinesuppletie

Dialyse is een levensreddende behandeling, maar helaas is de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van dialysepatiënten slecht en zijn de sterfterisico's hoog in vergelijking met de algemene bevolking. Hoewel verschillende potentieel aanpasbare (bijv. predialysezorg en voedingsstatus) en onveranderlijke risicofactoren (bijv. leeftijd en genetica) voor een verhoogd risico op sterfte en slechte kwaliteit van leven zijn vastgesteld bij dialyseafhankelijke patiënten met chronische nierziekte (CKD), is er een grote behoefte aan identificatie van nieuwe potentieel beïnvloedbare risicofactoren. We veronderstellen dat creatinedeficiëntie zo'n beïnvloedbare risicofactor is, die ten grondslag ligt aan verschillende belangrijke oorzaken van verminderde HRQoL hemodialysepatiënten, zoals eiwit-energieverspilling (PEW), sarcopenie, vermoeidheid, spierzwakte, depressie, cognitieve stoornissen en verhoogde gevoeligheid en een hoger risico op een ongunstig beloop van infectieziekten. We stellen voor dat creatinesuppletie bijzonder belangrijk is voor patiënten met dialyse-afhankelijke CKD omdat (1) de endogene synthese van creatine bij deze patiënten ernstig is verstoord door de virtuele afwezigheid van de nierfunctie en bijgevolg de virtuele afwezigheid van de eerste vereiste enzymatische stap voor endogene afwezigheid van creatine uit de aminozuren arginine en glycine (2) ongehinderd verlies van creatine aan de dialysevloeistof tijdens dialysesessies, en (3) onvoldoende inname van creatine als gevolg van adviezen voor een primair plantaardig dieet bij deze patiënten. Dit alles komt bovenop de normaal bestaande continue niet-enzymatische omzetting van ongeveer 1,6-1,7% van de endogene creatinepool naar creatinine, wat een continue aanvulling van creatine vereist door de combinatie van endogene synthese en inname via de voeding om in evenwicht te blijven. Dit is een nieuw inzicht omdat tot voor kort niet werd erkend dat de nierfunctie een belangrijke bijdrage levert aan de endogene creatinesynthese, zodat het vermogen van patiënten met dialyse-afhankelijke CKD om creatinehomeostase te behouden in het licht van de voortdurende omzetting van creatine in creatinine , extra ongehinderd verlies van creatine aan de dialysevloeistof en een ontoereikende inname via de voeding wordt ernstig belemmerd. Patiënten met dialyse-afhankelijke CKD zouden baat kunnen hebben bij creatinesuppletie door hun endogene creatinevoorraad in stand te houden, wat hen zou helpen om lichaamsfuncties te ondersteunen die afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van creatine, waaronder de normale functie van spieren, hart, het immuunsysteem en de hersenen.

Op basis van deze nieuwe/recente bevindingen veronderstellen we dat creatinesuppletie, intradialytische creatinesuppletie, kan helpen om de creatinehomeostase te behouden bij dialyse-afhankelijke patiënten met chronische nierziekte, en bijgevolg de spierstatus, voedingsstatus, neurocognitieve statusmoeheid en HRQoL te verbeteren.

Doel: Het primaire doel van deze pilotstudie is de haalbaarheid van langdurige intradialytische creatinesuppletie.

De secundaire doelstellingen van deze pilootstudie zijn het bestuderen van de veiligheid van langdurige intradialytische creatinesuppletie voor dialysepatiënten en het vinden van de optimale dosering om de creatinevoorraad aan te vullen. Hiertoe zullen we stapsgewijs de creatineconcentraties van de dialyse-oplossing verhogen (in de bereik van 0,5 mM tot maximaal 2 mM, waarbij de laatste de concentratie weergeeft die kan worden bereikt na een orale bolus creatine).

Het derde doel is het verkrijgen van pilootgegevens over het effect van intradialytische creatine-suppletie op spierstatus, voedingsstatus, neurocognitieve status, vermoeidheid en HRQoL om het vermogen voor een grotere interventiestudie te kunnen berekenen.

Onderzoeksopzet: blokgerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde pilootstudie bij 16 hemodialysepatiënten (die in vier groepen zullen worden verdeeld (0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, 2,0 mM), elk bestaande uit drie patiënten die creatine kregen en één die placebo kreeg ). De totale duur van het onderzoek is 8 weken met 6 weken actieve behandeling en 2 weken wash-out.

Studiepopulatie: De studiepopulatie omvat in totaal 16 volwassen (≥18 jaar) klinisch stabiele patiënten met dialyseafhankelijke chronische nierziekte die conventioneel worden behandeld in het UMCG en het Dialysecentrum Groningen Interventie: Creatine wordt toegevoegd aan de dialysevloeistof en zal dus continu worden toegediend tijdens de hele hemodialysesessie. We gaan het effect bestuderen van vier oplopende doseringen creatine (3 van de 4 patiënten per blok) of placebo (1 van de 4 patiënten per blok) in vier groepen van vier patiënten: 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM of 2,0 mM van creatine. Gedurende een totale periode van 6 weken krijgen de patiënten tijdens elke hemodialysesessie creatinesuppletie of placebo (steriel water met dezelfde samenstelling als het dialysaat). Creatine-monohydraat, Creapure® "Pharma Quality" (niet GMP), geproduceerd door AlzChem Trostberg, Duitsland zal worden gebruikt voor de bereiding van een 50 mmol/L voorraadoplossing van creatine die zal worden toegevoegd aan de dialysevloeistof om de verwachte dialysaatconcentraties te bereiken .

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: De belangrijkste parameters voor de pilotstudie zijn de plasmacreatineconcentratie en de intra-erytrocytaire creatineconcentratie van zowel pre- als post-hemodialysemonsters. De intra-erytrocytaire creatineconcentratie zal worden gebruikt als een niet-invasieve proxy voor de opname van creatineweefsel. Secundaire onderzoeksparameters zijn handknijpkracht als maat voor spierkracht, de gecombineerde interdialytische urinaire en intradialytische dialysaatuitscheiding van creatinine als maat voor spiermassa, en bio-elektrische impedantieanalyse (BIA) als maat voor lichaamssamenstelling en voedingstoestand. Andere onderzoeksparameters zijn N-terminaal pro-brain natriuretisch peptide (NT-proBNP) als een marker voor de hartfunctie, hoge gevoeligheid troponine T (hs-TNT) als een marker voor cardiale ischemie, C-reactief proteïne als een ontstekingsmarker, zelfgerapporteerde fysieke gezondheid met behulp van de EQ-6D, SF36 en de DSI, vermoeidheid met behulp van de CIS en cognitieve functies met behulp van de CFQ.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Voor deze studie zullen patiënten tijdens elk studiebezoek (baseline, week 3, week 6 en na een wash-outperiode van 2 weken) 45 minuten langer op de dialyse-afdeling blijven dan normaal voor hun reguliere ZvH-behandeling. Behalve arteriële bloedafname (uit de dialyselijn) is geen aderpunctie nodig. Voor elk studiebezoek zal het totale bloedvolume niet meer zijn dan 152 ml. Deelnemers met een residuele diurese van ≥ 200 ml per 24 uur wordt gevraagd interdialytische urine op te vangen. Tijdens de hemodialysesessie wordt het volledige dialysaatvolume opgevangen in een tank. Dialysaat wordt beschouwd als een 'afvalproduct' en de inzameling van dialysaat is geen belasting voor de patiënt. Vragenlijsten kunnen worden ingevuld tijdens de hemodialysesessie. Geen van de gezondheidstests die in het kader van dit onderzoek zijn uitgevoerd, veroorzaakt lichamelijk ongemak. Om het risico op vallen tot een minimum te beperken, worden voorafgaand aan de dialysesessie fysieke tests uitgevoerd onder toezicht van een onderzoeker. Wij zijn van mening dat het gerechtvaardigd is om de voorgestelde studie uit te voeren om de mogelijke effecten van intradialytische creatinesuppletie op b.v. spierstatus, voedingsstatus, neurocognitieve status vermoeidheid bij hemodialysepatiënten. Het vinden van een gunstig effect zal de kwaliteit van leven en de mortaliteit verbeteren.