Adiposomes rolle i endotelial dysfunksjon

Utviklingen av type II diabetes (T2D) er sterkt assosiert med fedme og begge er veletablerte risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer. Ettersom de vet at vaskulær dysfunksjon er en tidlig hendelse i utviklingen av kardiovaskulær sykdom hos overvektige diabetespasienter (OB-T2D), satte etterforskerne sitt langsiktige mål å definere molekylære mekanismer for vaskulær dysfunksjon og korrigerende strategier som retter seg mot disse mekanismene som fysisk aktivitet og vekttap. Etterforskerne oppdaget nylig at menneskelig fettvev frigjør ekstracellulære vesikler (adiposomer) som effektivt fanges opp av endotelceller. Adiposomer er kjent for å bære bioaktive laster som proteiner og mikro-RNA; deres lipidinnhold har imidlertid ikke blitt studert og heller ikke deres evne til å overføre lipidlasten til endotelceller. I den nåværende søknaden foreslår etterforskerne å undersøke rollen til adiposomer i å kommunisere det usunne miljøet, hovedsakelig dysregulerte lipider, til endotelceller i OB-T2D-personer. I tillegg til disse lipidartene som etterforskerne foreslår skal bæres av adiposomer, er glykosfingolipider (GSL). Disse lipidene stammer fra glykosylering av ceramider, en kjemisk prosess som oppreguleres i nærvær av betennelse og høye glukosenivåer. Foreløpige funn viste at i endotelceller forstyrrer GSL-rike adiposomer plasmamembranstrukturen og induserer deretter endoteldysfunksjon. Videre fant forskerne at prekondisjonering av endotelceller med høy skjærspenning (som er en treningsmimetikk) beskyttet endotelceller fra de skadelige effektene indusert av adiposomer. Derfor er den sentrale hypotesen at fettvev hos OB-T2D-pasienter frigjør GSL-belastede adiposomer som induserer vaskulær endotel dysfunksjon. Forskerne foreslår at trenings- og vekttapintervensjoner (fedmekirurgi) vil gjenopprette fettvevshomeostase, redusere GSL-belastede adiposomer og deretter lindre vaskulær risiko hos OB-T2D-pasienter. Etterforskerne vil teste hypotesene ved å forfølge følgende mål: Mål 1: Undersøke rollen til GSL-rike adiposomer i patogenesen av endotelial dysfunksjon hos OB-T2D voksne; mål 2: Test effektiviteten av treningstrening for å redusere adiposommedierte effekter på vaskulær funksjon; og mål 3: Undersøke endringer i adiposom/caveolae-aksen etter metabolsk kirurgi og deres assosiasjon med vaskulær funksjon.