GENESIS: Genotypeguidet - Natriuretiske peptider - Kardiometabolsk helsestudie

Fedme er assosiert med en større forekomst av kardiometabolske sykdommer og er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære (CV) hendelser (som hjertesvikt [HF], hjerneslag, hjerteinfarkt [MI] eller hjerteinfarkt) og død. Hjertet spiller en endokrin rolle ved å utskille hormoner som kalles Natriuretic Peptides (NP). NP regulerer direkte blodtrykket (BP) ved å forårsake utvidelse av blodårene og fjerne natrium og vann fra kroppen. Etterforskere har vist at lave nivåer av NP-er kan sette i gang utviklingen av CV-sykdommer. Etterforskerne har også vist at overvektige individer har 30-40 % lavere nivåer av sirkulerende atrial NP (ANP) sammenlignet med magre individer.

Tilsvarende har svarte individer relativt 20-30% lavere sirkulerende ANP-nivåer sammenlignet med sine hvite kolleger. Tidligere eksperimentelle data tyder på at ANP har et bredt spekter av gunstige metabolske effekter og regulerer energihomeostase, fettsyreoksidasjon, lipidmetabolisme, glukoseintoleranse, insulinfølsomhet og fedme. Tidligere studier av etterforskerne har vist at ANP-mangeltilstanden hos overvektige og svarte individer bidrar til lavere energiforbruk, dårlig metabolsk profil og fremmer utbruddet av diabetes. Visse genetiske faktorer bidrar til høyere predisposisjon for kardiometabolsk sykdom hos individer med relativ ANP-mangel. PI og andre har identifisert en vanlig genetisk variant rs5068 er assosiert med høyere plasma ANP-nivåer.

Mangelen på rs5068-varianten har en sammenlignbar effekt på ANP-nivåer som sett hos overvektige og svarte individer og har en årsaksrolle i kardiometabolsk helseregulering. rs5068-varianten er bare til stede i 10-12 % av befolkningen, og gjør dermed nesten 90 % av voksne sårbare for den potensielle uønskede kardiometabolske effekten av å ha en relativ ANP-mangel. Dette indikerer at en lav ANP-genotype er assosiert med en dårlig metabolsk helseprofil.

Vår tidligere studie, på normotensive sunne magre og overvektige unge voksne, viste at et måltid med høyt glukose resulterer i å redusere ANP-nivåer med 20 30 %, noe som indikerer at ANP er et glukoseresponsivt hormon. De foreløpige dataene fra vår pågående kliniske studie har vist økte ANP-nivåer med respons på treningen. Effekten av genetisk bestemte lave ANP-nivåer på forskjellene i treningsindusert ANP (gunstig) økning og glukosebelastningsindusert undertrykkelse av ANP (skadelig) er ikke kjent hos mennesker.

Micro-RNA-425 (miR-425) er en negativ regulator av ANP og virker på en genotypespesifikk måte. I vår forrige studie har etterforskerne vist at miR-425-nivåene sank med 71 % etter en uke på en høysaltdiett sammenlignet med en lavsaltdiett hos individer med lav ANP-genotype, og ingen endring ble sett i høy ANP-genotype enkeltpersoner. In vitro-forsøk på dyr viste en økning i hjerte miR-425-nivåer med 22-30 %. Den negative regulatoren til ANP regulerer også uavhengig negativt kontrollen av energiforbruket. Responsen til mir-425 overfor glukoseutfordring og treningsutfordring (metabolske forstyrrelser) er ikke tidligere evaluert hos mennesker.

Individer med genetisk reduserte mengder ANP vil være i fokus for vår nåværende genotypeveiledede fysiologiske undersøkelse. Etter glukose- og treningsutfordringene vil etterforskerne i tillegg undersøke i hvilken grad miR-425-mediert kontroll av ANP-undertrykkelse forekommer. Denne studien vil hjelpe til med å forstå hvordan ANP regulerer kardiometabolsk helse hos individer med genetisk lavere ANP-nivåer.