GENESIS: Genotype Guided - Natriuretic Peptides - Cardiometabolic Health Study

A obesidade está associada a uma maior prevalência de doenças cardiometabólicas e está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares (CV) (como insuficiência cardíaca [IC], acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio [IM] ou ataque cardíaco) e morte. O coração desempenha um papel endócrino ao secretar hormônios chamados Peptídeos Natriuréticos (NP). A NP regula diretamente a pressão arterial (PA), causando dilatação dos vasos sanguíneos e removendo sódio e água do corpo. Os investigadores demonstraram que baixos níveis de NP podem iniciar o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Os investigadores também demonstraram que os indivíduos obesos têm níveis 30-40% mais baixos de NP auricular (ANP) circulante em comparação com indivíduos magros.

Da mesma forma, os indivíduos negros têm níveis circulantes de ANP relativamente 20-30% mais baixos em comparação com os seus homólogos brancos. Dados experimentais anteriores sugerem que o ANP tem uma ampla gama de efeitos metabólicos favoráveis ​​e regula a homeostase energética, a oxidação de ácidos graxos, o metabolismo lipídico, a intolerância à glicose, a sensibilidade à insulina e a obesidade. Estudos anteriores dos pesquisadores mostraram que o estado de deficiência de ANP em indivíduos obesos e negros contribui para um menor gasto energético, perfil metabólico ruim e promove o aparecimento de diabetes. Certos fatores genéticos contribuem para a maior predisposição à doença cardiometabólica em indivíduos com deficiência relativa de ANP. PI e outros identificaram que uma variante genética comum rs5068 está associada a níveis plasmáticos mais altos de ANP.

A falta da variante rs5068 tem um efeito comparável nos níveis de ANP observado em indivíduos obesos e negros e tem um papel causal na regulação da saúde cardiometabólica. A variante rs5068 está presente apenas em 10-12% da população, deixando assim quase 90% dos adultos vulneráveis ​​ao potencial impacto cardiometabólico adverso de ter uma deficiência relativa de ANP. Isso indica que um genótipo de ANP baixo está associado a um perfil de saúde metabólica ruim.

Nosso estudo anterior, em adultos jovens magros e obesos normotensos e saudáveis, demonstrou que uma refeição com alto teor de glicose resulta na redução dos níveis de ANP em 20 a 30%, o que indica que o ANP é um hormônio responsivo à glicose. Os dados preliminares de nosso ensaio clínico em andamento mostraram níveis aumentados de ANP com resposta ao exercício. O impacto de níveis baixos de ANP determinados geneticamente nas diferenças no aumento (benéfico) de ANP induzido por exercício e na supressão de ANP induzida por carga de glicose (prejudicial) não é conhecido em humanos.

O micro-RNA-425 (miR-425) é um regulador negativo do ANP e atua de maneira genótipo-específica. Em nosso estudo anterior, os pesquisadores demonstraram que os níveis de miR-425 diminuíram em 71% após uma semana em uma dieta rica em sal em comparação com uma dieta pobre em sal em indivíduos com baixo genótipo ANP, e nenhuma mudança foi observada no genótipo alto ANP indivíduos. Experimentos in vitro em animais mostraram um aumento nos níveis cardíacos de miR-425 em 22-30%. O regulador negativo do ANP também regula negativamente de forma independente o controle do gasto energético. A capacidade de resposta do mir-425 ao desafio de glicose e ao desafio de exercício (perturbações metabólicas) não foi avaliada anteriormente em humanos.

Indivíduos com quantidades geneticamente reduzidas de ANP serão o foco de nossa presente investigação fisiológica guiada por genótipos. Após os desafios de glicose e exercício, os investigadores investigarão adicionalmente até que ponto ocorre o controle mediado por miR-425 da supressão de ANP. Este estudo ajudará a entender como o ANP regula a saúde cardiometabólica em indivíduos com níveis de ANP geneticamente mais baixos.