GENESIS: Genotype Guided – Natriuretic Peptides – Cardiometabolic Health Study

Adipositas ist mit einer größeren Prävalenz von kardiometabolischen Erkrankungen und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse (wie Herzinsuffizienz [HF], Schlaganfall, Myokardinfarkt [MI] oder Herzinfarkt) und Tod verbunden. Das Herz spielt eine endokrine Rolle, indem es Hormone absondert, die Natriuretische Peptide (NP) genannt werden. NP reguliert direkt den Blutdruck (BP), indem es eine Erweiterung der Blutgefäße verursacht und Natrium und Wasser aus dem Körper entfernt. Forscher haben gezeigt, dass niedrige NP-Spiegel die Entwicklung von CV-Erkrankungen auslösen können. Die Forscher haben auch gezeigt, dass fettleibige Personen im Vergleich zu schlanken Personen um 30-40 % niedrigere zirkulierende atriale NP (ANP)-Spiegel aufweisen.

In ähnlicher Weise haben schwarze Personen im Vergleich zu ihren weißen Gegenstücken relativ 20-30% niedrigere zirkulierende ANP-Spiegel. Frühere experimentelle Daten deuten darauf hin, dass ANP ein breites Spektrum günstiger metabolischer Wirkungen hat und die Energiehomöostase, die Fettsäureoxidation, den Fettstoffwechsel, Glukoseintoleranz, Insulinsensitivität und Fettleibigkeit reguliert. Frühere Studien der Forscher haben gezeigt, dass der ANP-Mangelzustand bei fettleibigen und schwarzen Personen zu einem niedrigeren Energieverbrauch und einem schlechten Stoffwechselprofil beiträgt und das Auftreten von Diabetes fördert. Bestimmte genetische Faktoren tragen zu der höheren Prädisposition für kardiometabolische Erkrankungen bei Personen mit relativem ANP-Mangel bei. PI und andere haben eine gemeinsame genetische Variante rs5068 identifiziert, die mit höheren Plasma-ANP-Spiegeln assoziiert ist.

Das Fehlen der rs5068-Variante hat eine vergleichbare Wirkung auf die ANP-Spiegel wie bei fettleibigen und schwarzen Personen und spielt eine kausale Rolle bei der kardiometabolischen Gesundheitsregulation. Die rs5068-Variante ist nur bei 10-12 % der Bevölkerung vorhanden, wodurch fast 90 % der Erwachsenen anfällig für die potenziell nachteiligen kardiometabolischen Auswirkungen eines relativen ANP-Mangels sind. Dies weist darauf hin, dass ein niedriger ANP-Genotyp mit einem schlechten metabolischen Gesundheitsprofil verbunden ist.

Unsere frühere Studie an gesunden, mageren und fettleibigen jungen Erwachsenen mit Normotonie zeigte, dass eine Mahlzeit mit hohem Glukosegehalt zu einer Verringerung des ANP-Spiegels um 20-30 % führt, was darauf hindeutet, dass ANP ein auf Glukose ansprechendes Hormon ist. Die vorläufigen Daten aus unserer laufenden klinischen Studie haben erhöhte ANP-Spiegel mit Reaktion auf die Übung gezeigt. Der Einfluss genetisch bedingter niedriger ANP-Spiegel auf die Unterschiede in der durch Belastung induzierten (vorteilhaften) ANP-Erhöhung und der durch Glukosebelastung induzierten Unterdrückung von ANP (schädlich) ist beim Menschen nicht bekannt.

Micro-RNA-425 (miR-425) ist ein negativer Regulator von ANP und wirkt genotypspezifisch. In unserer vorherigen Studie haben die Forscher gezeigt, dass die miR-425-Spiegel nach einer Woche mit einer salzreichen Diät im Vergleich zu einer salzarmen Diät bei Personen mit niedrigem ANP-Genotyp um 71 % abnahmen, und es wurde keine Veränderung beim hohen ANP-Genotyp festgestellt Einzelpersonen. In-vitro-Experimente an Tieren zeigten einen Anstieg der kardialen miR-425-Spiegel um 22-30 %. Der negative Regulator von ANP reguliert auch unabhängig die Kontrolle des Energieverbrauchs negativ. Die Reaktionsfähigkeit von mir-425 auf Glukosebelastung und Belastungsbelastung (Stoffwechselstörungen) wurde bisher nicht beim Menschen untersucht.

Personen mit genetisch reduzierten ANP-Mengen werden im Mittelpunkt unserer gegenwärtigen genotypgesteuerten physiologischen Untersuchung stehen. Nach den Glukose- und Belastungsherausforderungen werden die Forscher zusätzlich untersuchen, inwieweit eine miR-425-vermittelte Kontrolle der ANP-Unterdrückung auftritt. Diese Studie wird helfen zu verstehen, wie ANP die kardiometabolische Gesundheit bei Personen mit genetisch niedrigeren ANP-Spiegeln reguliert.