GENESIS: Genotypestyret - Natriuretiske Peptider - Kardiometabolisk sundhedsundersøgelse

Fedme er forbundet med en større forekomst af kardiometaboliske sygdomme og er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære (CV) hændelser (såsom hjertesvigt [HF], slagtilfælde, myokardieinfarkt [MI] eller hjerteanfald) og død. Hjertet spiller en endokrin rolle ved at udskille hormoner kaldet Natriuretic Peptides (NP). NP regulerer direkte blodtrykket (BP) ved at forårsage udvidelse af blodkar og fjerne natrium og vand fra kroppen. Efterforskere har vist, at lave niveauer af NP'er kan initiere udviklingen af ​​CV-sygdomme. Forskerne har også vist, at overvægtige individer har 30-40 % lavere cirkulerende atrial NP (ANP) niveauer sammenlignet med magre individer.

Tilsvarende har sorte individer relativt 20-30 % lavere cirkulerende ANP-niveauer sammenlignet med deres hvide modstykker. Tidligere eksperimentelle data tyder på, at ANP har en bred vifte af gunstige metaboliske virkninger og regulerer energihomeostase, fedtsyreoxidation, lipidmetabolisme, glukoseintolerance, insulinfølsomhed og fedme. Tidligere undersøgelser fra efterforskerne har vist, at den ANP-mangelfulde tilstand hos overvægtige og sorte individer bidrager til lavere energiforbrug, dårlig metabolisk profil og fremmer begyndelsen af ​​diabetes. Visse genetiske faktorer bidrager til den højere disposition for kardiometabolisk sygdom hos individer med relativ ANP-mangel. PI og andre har identificeret en almindelig genetisk variant rs5068 er forbundet med højere plasma ANP-niveauer.

Manglen på rs5068-varianten har en sammenlignelig effekt på ANP-niveauer som set hos overvægtige og sorte individer og har en årsagsrolle i kardiometabolisk sundhedsregulering. rs5068-varianten er kun til stede i 10-12% af befolkningen, hvilket efterlader næsten 90% af voksne sårbare over for den potentielle negative kardiometaboliske virkning af at have en relativ ANP-mangel. Dette indikerer, at en lav ANP-genotype er forbundet med en dårlig metabolisk sundhedsprofil.

Vores tidligere undersøgelse, i normotensive sunde magre og fede unge voksne, viste, at et måltid med højt glukose resulterer i at reducere ANP-niveauer med 20-30%, hvilket indikerer, at ANP er et glukose-responsivt hormon. De foreløbige data fra vores igangværende kliniske forsøg har vist øgede ANP-niveauer med respons på træningen. Indvirkningen af ​​genetisk bestemte lave ANP-niveauer på forskellene i træningsinduceret ANP (gavnlig) stigning og glukosebelastningsinduceret undertrykkelse af ANP (skadelig) er ikke kendt hos mennesker.

Micro-RNA-425 (miR-425) er en negativ regulator af ANP og virker på en genotype-specifik måde. I vores tidligere undersøgelse har efterforskerne vist, at miR-425-niveauer faldt med 71 % efter en uge på en kost med højt saltindhold sammenlignet med en kost med lavt saltindhold hos individer med lav ANP-genotype, og ingen ændring blev set i genotype med høj ANP enkeltpersoner. In vitro forsøg med dyr viste en stigning i hjerte miR-425 niveauer med 22-30%. Den negative regulator af ANP regulerer også uafhængigt negativt kontrollen af ​​energiforbruget. Mir-425's følsomhed over for glukoseudfordring og træningsudfordring (metaboliske forstyrrelser) er ikke tidligere blevet evalueret hos mennesker.

Personer med genetisk reducerede mængder af ANP vil være i fokus for vores nuværende genotype-guidede fysiologiske undersøgelse. Efter glukose- og træningsudfordringerne vil efterforskerne desuden undersøge, i hvilket omfang miR-425-medieret kontrol af ANP-undertrykkelse forekommer. Denne undersøgelse vil hjælpe med at forstå, hvordan ANP regulerer kardiometabolisk sundhed hos personer med genetisk lavere ANP-niveauer.