GENESIS: Genotype Guided - Natriuretische peptiden - Cardiometabolische gezondheidsstudie

Obesitas wordt in verband gebracht met een grotere prevalentie van cardiometabole ziekten en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen (zoals hartfalen [HF], beroerte, myocardinfarct [MI] of hartaanval) en overlijden. Het hart speelt een endocriene rol door hormonen uit te scheiden die Natriuretische Peptiden (NP) worden genoemd. NP reguleert rechtstreeks de bloeddruk (BP) door verwijding van bloedvaten te veroorzaken en natrium en water uit het lichaam te verwijderen. Onderzoekers hebben aangetoond dat lage niveaus van NP's de ontwikkeling van CV ziekten kunnen initiëren. De onderzoekers hebben ook aangetoond dat zwaarlijvige personen 30-40% lagere circulerende Atriale NP (ANP)-niveaus hebben in vergelijking met magere personen.

Evenzo hebben zwarte individuen relatief 20-30% lagere circulerende ANP-niveaus in vergelijking met hun blanke tegenhangers. Eerdere experimentele gegevens suggereren dat ANP een breed scala aan gunstige metabole effecten heeft en energiehomeostase, vetzuuroxidatie, lipidenmetabolisme, glucose-intolerantie, insulinegevoeligheid en obesitas reguleert. Eerdere studies door de onderzoekers hebben aangetoond dat de ANP-deficiënte toestand bij zwaarlijvige en zwarte individuen bijdraagt ​​aan een lager energieverbruik, een slecht metabolisch profiel en het ontstaan ​​van diabetes bevordert. Bepaalde genetische factoren dragen bij aan de hogere aanleg voor cardiometabole ziekte bij personen met relatieve ANP-deficiëntie. PI en anderen hebben een veel voorkomende genetische variant geïdentificeerd, rs5068, die geassocieerd is met hogere ANP-plasmaspiegels.

Het ontbreken van de rs5068-variant heeft een vergelijkbaar effect op ANP-niveaus zoals waargenomen bij zwaarlijvige en zwarte individuen en speelt een oorzakelijke rol bij cardiometabole gezondheidsregulatie. De rs5068-variant is alleen aanwezig bij 10-12% van de bevolking, waardoor bijna 90% van de volwassenen kwetsbaar is voor de mogelijke nadelige cardiometabolische gevolgen van het hebben van een relatieve ANP-deficiëntie. Dit geeft aan dat een laag ANP-genotype geassocieerd is met een slecht metabolisch gezondheidsprofiel.

Onze eerdere studie, bij normotensieve gezonde magere en zwaarlijvige jonge volwassenen, toonde aan dat een maaltijd met een hoog glucosegehalte resulteert in een verlaging van de ANP-waarden met 20-30%, wat aangeeft dat ANP een op glucose reagerend hormoon is. De voorlopige gegevens van onze lopende klinische studie hebben verhoogde ANP-niveaus aangetoond met respons op de oefening. De impact van genetisch bepaalde lage ANP-niveaus op de verschillen in door inspanning geïnduceerde ANP (gunstige) toename en glucosebelasting-geïnduceerde onderdrukking van ANP (schadelijk) is niet bekend bij mensen.

Micro-RNA-425 (miR-425) is een negatieve regulator van ANP en werkt op een genotype-specifieke manier. In onze vorige studie hebben de onderzoekers aangetoond dat miR-425-niveaus met 71% daalden na een week op een zoutrijk dieet in vergelijking met een zoutarm dieet bij personen met een laag ANP-genotype, en er werd geen verandering waargenomen in een hoog ANP-genotype individuen. In vitro-experimenten bij dieren toonden een toename van de cardiale miR-425-niveaus met 22-30%. De negatieve regelaar van NP regelt ook zelfstandig de beheersing van het energieverbruik negatief. De responsiviteit van mir-425 op glucose-uitdaging en inspanningsuitdaging (metabole verstoringen) is niet eerder bij mensen geëvalueerd.

Individuen met genetisch verlaagde hoeveelheden ANP zullen de focus zijn van ons huidige genotype-geleide fysiologische onderzoek. Na de glucose- en inspanningsuitdagingen zullen de onderzoekers bovendien onderzoeken in hoeverre miR-425-gemedieerde controle van ANP-onderdrukking optreedt. Deze studie zal helpen begrijpen hoe ANP de cardiometabole gezondheid reguleert bij personen met genetisch lagere ANP-niveaus.