GENESI: Guida al genotipo - Peptidi natriuretici - Studio sulla salute cardiometabolica

L'obesità è associata a una maggiore prevalenza di malattie cardiometaboliche ed è associata a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (CV) (come insufficienza cardiaca [HF], ictus, infarto miocardico [MI] o attacco cardiaco) e morte. Il cuore svolge un ruolo endocrino secernendo ormoni chiamati peptidi natriuretici (NP). NP regola direttamente la pressione sanguigna (BP) provocando la dilatazione dei vasi sanguigni e rimuovendo sodio e acqua dal corpo. I ricercatori hanno dimostrato che bassi livelli di NP possono avviare lo sviluppo di malattie cardiovascolari. I ricercatori hanno anche dimostrato che gli individui obesi hanno livelli circolanti di NP atriale (ANP) inferiori del 30-40% rispetto agli individui magri.

Allo stesso modo, gli individui neri hanno livelli di ANP circolante relativamente inferiori del 20-30% rispetto alle loro controparti bianche. Precedenti dati sperimentali suggeriscono che l'ANP ha una vasta gamma di effetti metabolici favorevoli e regola l'omeostasi energetica, l'ossidazione degli acidi grassi, il metabolismo lipidico, l'intolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e l'obesità. Precedenti studi dei ricercatori hanno dimostrato che lo stato carente di ANP negli individui obesi e neri contribuisce a ridurre il dispendio energetico, lo scarso profilo metabolico e favorisce l'insorgenza del diabete. Alcuni fattori genetici contribuiscono alla maggiore predisposizione alla malattia cardiometabolica negli individui con deficit relativo di ANP. PI e altri hanno identificato una variante genetica comune rs5068 associata a livelli plasmatici di ANP più elevati.

La mancanza della variante rs5068 ha un effetto comparabile sui livelli di ANP come osservato negli individui obesi e neri e ha un ruolo causale nella regolazione della salute cardiometabolica. La variante rs5068 è presente solo nel 10-12% della popolazione, lasciando così quasi il 90% degli adulti vulnerabili al potenziale impatto cardiometabolico avverso di avere una carenza relativa di ANP. Ciò indica che un genotipo ANP basso è associato a uno scarso profilo di salute metabolica.

Il nostro studio precedente, condotto su giovani adulti magri e obesi sani normotesi, ha dimostrato che un pasto ad alto contenuto di glucosio riduce i livelli di ANP del 20-30%, il che indica che l'ANP è un ormone sensibile al glucosio. I dati preliminari del nostro studio clinico in corso hanno mostrato un aumento dei livelli di ANP con la risposta all'esercizio. L'impatto di bassi livelli di ANP geneticamente determinati sulle differenze nell'aumento dell'ANP indotto dall'esercizio (benefico) e nella soppressione dell'ANP indotta dal carico di glucosio (dannoso) non è noto negli esseri umani.

Il micro-RNA-425 (miR-425) è un regolatore negativo dell'ANP e agisce in modo specifico del genotipo. Nel nostro studio precedente, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli di miR-425 sono diminuiti del 71% dopo una settimana con una dieta ad alto contenuto di sale rispetto a una dieta a basso contenuto di sale in individui con genotipo ANP basso e nessun cambiamento è stato osservato nel genotipo ANP alto individui. Gli esperimenti in vitro sugli animali hanno mostrato un aumento dei livelli cardiaci di miR-425 del 22-30%. Il regolatore negativo dell'ANP regola anche negativamente in modo indipendente il controllo del dispendio energetico. La reattività del mir-425 alla sfida del glucosio e alla sfida dell'esercizio (perturbazioni metaboliche) non è stata precedentemente valutata negli esseri umani.

Gli individui con quantità geneticamente ridotte di ANP saranno al centro della nostra attuale indagine fisiologica guidata dal genotipo. Dopo le sfide del glucosio e dell'esercizio, i ricercatori indagheranno inoltre fino a che punto si verifica il controllo mediato da miR-425 della soppressione dell'ANP. Questo studio aiuterà a capire come l'ANP regola la salute cardiometabolica negli individui con livelli di ANP geneticamente più bassi.