GENESIS: Genotypstyrd - Natriuretiska peptider - Kardiometabolisk hälsostudie

Fetma är associerad med en större förekomst av kardiometabola sjukdomar och är associerad med en ökad risk för kardiovaskulära (CV) händelser (som hjärtsvikt [HF], stroke, hjärtinfarkt [MI] eller hjärtinfarkt) och död. Hjärtat spelar en endokrin roll genom att utsöndra hormoner som kallas natriuretiska peptider (NP). NP reglerar direkt blodtrycket (BP) genom att orsaka vidgning av blodkärlen och avlägsna natrium och vatten från kroppen. Forskare har visat att låga nivåer av NP kan initiera utvecklingen av CV-sjukdomar. Utredarna har också visat att överviktiga individer har 30-40 % lägre nivåer av cirkulerande Atrial NP (ANP) jämfört med magra individer.

På liknande sätt har svarta individer relativt 20-30% lägre cirkulerande ANP-nivåer jämfört med sina vita motsvarigheter. Tidigare experimentella data tyder på att ANP har ett brett utbud av gynnsamma metaboliska effekter och reglerar energihomeostas, fettsyraoxidation, lipidmetabolism, glukosintolerans, insulinkänslighet och fetma. Tidigare studier av utredarna har visat att det ANP-bristtillstånd hos överviktiga och svarta individer bidrar till lägre energiförbrukning, dålig metabolisk profil och främjar uppkomsten av diabetes. Vissa genetiska faktorer bidrar till den högre predispositionen för kardiometabolisk sjukdom hos individer med relativ ANP-brist. PI och andra har identifierat en vanlig genetisk variant rs5068 är associerad med högre plasma ANP-nivåer.

Avsaknaden av rs5068-varianten har en jämförbar effekt på ANP-nivåer som ses hos överviktiga och svarta individer och har en orsaksroll i kardiometabolisk hälsoreglering. rs5068-varianten finns bara hos 10-12% av befolkningen, vilket gör att nästan 90% av vuxna är sårbara för den potentiella negativa kardiometabola effekten av att ha en relativ ANP-brist. Detta indikerar att en låg ANP-genotyp är associerad med en dålig metabolisk hälsoprofil.

Vår tidigare studie, på normotensiva friska magra och feta unga vuxna, visade att en måltid med hög glukos resulterar i minskade ANP-nivåer med 20 30 %, vilket indikerar att ANP är ett glukoskänsligt hormon. De preliminära data från vår pågående kliniska prövning har visat ökade ANP-nivåer med respons på träningen. Effekten av genetiskt bestämda låga ANP-nivåer på skillnaderna i träningsinducerad ANP (nyttig) ökning och glukosbelastningsinducerad suppression av ANP (skadlig) är inte känd hos människor.

Micro-RNA-425 (miR-425) är en negativ regulator av ANP och verkar på ett genotypspecifikt sätt. I vår tidigare studie har utredarna visat att miR-425-nivåerna minskade med 71 % efter en vecka på en diet med hög salthalt jämfört med en diet med låg salthalt hos individer med låg ANP-genotyp, och ingen förändring sågs i genotyp med hög ANP individer. In vitro-försök på djur visade en ökning av miR-425-nivåer i hjärtat med 22-30%. Den negativa regulatorn av ANP reglerar också självständigt negativt kontrollen av energiförbrukningen. Responsen hos mir-425 för glukosutmaning och träningsutmaning (metaboliska störningar) har inte tidigare utvärderats hos människor.

Individer med genetiskt reducerade mängder ANP kommer att stå i fokus för vår nuvarande genotypstyrda fysiologiska undersökning. Efter glukos- och träningsutmaningarna kommer utredarna dessutom att undersöka i vilken utsträckning miR-425-medierad kontroll av ANP-suppression inträffar. Denna studie kommer att hjälpa till att förstå hur ANP reglerar kardiometabolisk hälsa hos individer med genetiskt lägre ANP-nivåer.