Inflammatoriske og glutamatergiske mekanismer for vedvarende trussel hos ungdom med depresjon (TIGER)

Til tross for utbredelsen og betydningen av depresjon for folkehelsen, reagerer ikke opptil 40 % av deprimerte ungdommer på førstelinje-antidepressiva (dvs. serotoninselektive gjenopptakshemmere [SSRI]). Ungdom med behandlingssvikt (TNR) har høy risiko for fysiske og psykiske helsevansker forbundet med ineffektivt behandlet depresjon, inkludert hjerte- og karsykdommer og selvmord. Å identifisere de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for TNR hos ungdom er et kritisk skritt mot å optimalisere behandlingsplaner for de som ikke reagerer på førstelinjebehandlinger. I denne sammenhengen har vedvarende trussel mot sosiale stressorer, målt ved forhøyede inflammatoriske profiler til stressende stimuli, vist seg å drive utbruddet og vedlikeholdet av depresjon blant ungdom og er assosiert med TNR. Mekanismene som forhøyet betennelse påvirker hjernen hos deprimerte ungdommer er imidlertid uklare. For å løse disse hullene i vår kunnskap, vil etterforskerne teste den sentrale hypotesen om at overdreven glutamat (Glu) i depresjonsrelaterte kortikolimbiske kretser - inkludert den fremre cingulate cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala og hippocampus - er en kritisk mediator mellom perifer betennelse og TNR hos deprimerte ungdommer. Spesifikt vil etterforskerne gjennomføre en prospektiv 18-måneders studie av 160 umedisinerte behandlingssøkende deprimerte ungdommer ved å bruke state-of-the-art multimodal nevroimaging-data ved 7 Tesla. Ved tid 1 (før SSRI-behandling) og tid 2 (etter en åpen 12-ukers SSRI-studie), vil etterforskerne vurdere perifere mål av pro-inflammatoriske cytokiner og glutamat i kortikolimbiske kretsløp før og etter en godt validert ungdoms- versjon av Trier Social Stress Test (TSST). Etterforskerne vil også bruke en godt validert funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) oppgave designet for å undersøke atferdsmessige og nevrale responser på negativ evaluering av kolleger, en fremtredende form for sosial trussel for ungdom. På tidspunkt 1 vil etterforskerne teste om TSST induserer økninger i betennelse og glutamat i kortikolimbiske kretsløp hos umedisinerte ungdommer med depresjon. På tidspunkt 2 vil etterforskerne bruke maskinlæringsmetoder for å identifisere multi-level prediktorer for TNR basert på atferdsmessige, inflammatoriske og nevrale indikatorer for vedvarende trussel mot sosialt stress; etterforskerne vil også teste om glutamat i kortikolimbiske kretsløp medierer assosiasjonen mellom grunnlinjenivåer av betennelse og TNR. Til slutt, som et utforskende mål, vil etterforskerne fortsette å klinisk vurdere depresjonssymptomer og samle informasjon om sosiale stressfaktorer (f.eks. kontekst, alvorlighetsgrad, varighet) hver tredje måned i 15 måneder etter tid 2 (dvs. fra tid 3 til tid 7) , som vil muliggjøre bruk av funksjonelle klyngeanalyser for å identifisere undergrupper av ungdom på grunnlag av depresjonsbaner (f.eks. vedvarende depresjon, gradvis remisjon osv.), og identifisere prediktorer for disse undergruppene og andre relaterte kliniske utfall (f.eks. remisjonsstatus) , mens det redegjøres for effekten av TNR-status og eventuelle endringer i behandlingen (og andre relaterte faktorer, inkludert stressende livshendelser). Resultater fra dette arbeidet vil motivere fremtidige studier som tester alternative terapier for deprimerte ungdommer med risiko for behandlingsresistent depresjon.