Meccanismi infiammatori e glutammatergici di minaccia sostenuta negli adolescenti con depressione (TIGER)

Nonostante la prevalenza e l'importanza della depressione per la salute pubblica, fino al 40% degli adolescenti depressi non risponde agli antidepressivi di prima linea (ad esempio, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]). Gli adolescenti con trattamento senza risposta (TNR) sono ad alto rischio di problemi di salute fisica e mentale associati a depressione trattata in modo inefficace, tra cui malattie cardiovascolari e suicidio. Pertanto, l'identificazione dei meccanismi neurobiologici che sono alla base del TNR negli adolescenti è un passo fondamentale verso l'ottimizzazione dei piani di trattamento per coloro che non rispondono ai trattamenti di prima linea. In questo contesto, è stato dimostrato che la minaccia prolungata ai fattori di stress sociale, misurata da elevati profili infiammatori a stimoli stressanti, guida l'insorgenza e il mantenimento della depressione tra gli adolescenti ed è associata al TNR. I meccanismi con cui l'infiammazione elevata ha un impatto sul cervello negli adolescenti depressi, tuttavia, non sono chiari. Per colmare queste lacune nella nostra conoscenza, i ricercatori verificheranno l'ipotesi centrale che l'eccessivo glutammato (Glu) nei circuiti corticolimbici correlati alla depressione, tra cui la corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale ventromediale, l'amigdala e l'ippocampo, sia un mediatore critico tra l'infiammazione periferica e TNR negli adolescenti depressi. In particolare, i ricercatori condurranno uno studio prospettico di 18 mesi su 160 adolescenti depressi in cerca di cure non mediche utilizzando dati di neuroimaging multimodali all'avanguardia a 7 Tesla. Al tempo 1 (prima del trattamento con SSRI) e al tempo 2 (dopo uno studio SSRI di 12 settimane in aperto), i ricercatori valuteranno le misure periferiche delle citochine pro-infiammatorie e del glutammato nei circuiti corticolimbici prima e dopo un adolescente ben validato- versione del Trier Social Stress Test (TSST). Gli investigatori utilizzeranno anche un'attività di risonanza magnetica funzionale ben convalidata (fMRI) progettata per sondare le risposte comportamentali e neurali alla valutazione negativa dei pari, una forma saliente di minaccia sociale per gli adolescenti. Al Tempo 1, gli investigatori verificheranno se il TSST induce aumenti dell'infiammazione e del glutammato nei circuiti corticolimbici negli adolescenti non trattati con depressione. Al momento 2, gli investigatori utilizzeranno metodi di apprendimento automatico per identificare predittori multilivello di TNR basati su indicatori comportamentali, infiammatori e neurali di minaccia sostenuta allo stress sociale; i ricercatori verificheranno anche se il glutammato nei circuiti corticolimbici media l'associazione tra i livelli basali di infiammazione e TNR. Infine, a scopo esplorativo, gli investigatori continueranno a valutare clinicamente i sintomi della depressione e a raccogliere informazioni sui fattori di stress sociale (ad esempio, contesto, gravità, durata) ogni 3 mesi per 15 mesi dopo il Tempo 2 (cioè, dal Tempo 3 al Tempo 7) , che consentirà l'uso di analisi di raggruppamento funzionale per identificare sottogruppi di adolescenti sulla base delle traiettorie della depressione (ad esempio, depressione persistente, remissione graduale, ecc.) e identificare i predittori di questi sottogruppi e altri esiti clinici correlati (ad esempio, stato di remissione) , pur tenendo conto degli effetti dello stato TNR e di eventuali cambiamenti nel trattamento (e altri fattori correlati, inclusi eventi di vita stressanti). I risultati di questo lavoro motiveranno studi futuri che testeranno terapie alternative per adolescenti depressi a rischio di depressione resistente al trattamento.