Ontstekings- en glutamaterge mechanismen van aanhoudende dreiging bij adolescenten met depressie (TIGER)

Ondanks de prevalentie en het belang van depressie voor de volksgezondheid, reageert tot 40% van de depressieve adolescenten niet op eerstelijns antidepressiva (d.w.z. serotonine-selectieve heropnameremmers [SSRI's]). Adolescenten met non-respons op de behandeling (TNR) lopen een hoog risico op lichamelijke en geestelijke gezondheidsproblemen die verband houden met ondoelmatig behandelde depressies, waaronder hart- en vaatziekten en zelfmoord. Het identificeren van de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan TNR bij adolescenten is dus een cruciale stap in de richting van het optimaliseren van behandelplannen voor diegenen die niet reageren op eerstelijnsbehandelingen. In deze context is aangetoond dat aanhoudende bedreiging van sociale stressoren, zoals gemeten door verhoogde ontstekingsprofielen voor stressvolle stimuli, het begin en de instandhouding van depressie bij adolescenten stimuleert en wordt geassocieerd met TNR. De mechanismen waardoor verhoogde ontsteking de hersenen beïnvloedt bij depressieve adolescenten zijn echter onduidelijk. Om deze lacunes in onze kennis aan te pakken, zullen de onderzoekers de centrale hypothese testen dat overmatig glutamaat (Glu) in aan depressie gerelateerde corticolimbische circuits - inclusief de anterieure cingulate cortex, ventromediale prefrontale cortex, amygdala en hippocampus - een cruciale bemiddelaar is tussen perifere ontsteking. en TNR bij depressieve adolescenten. Concreet zullen de onderzoekers een prospectieve studie van 18 maanden uitvoeren bij 160 niet-medicamenteuze behandelingszoekende depressieve adolescenten met behulp van ultramoderne multimodale neuroimaging-gegevens bij 7 Tesla. Op tijd 1 (vóór SSRI-behandeling) en tijd 2 (na een open-label 12 weken durende SSRI-studie) zullen de onderzoekers perifere metingen van pro-inflammatoire cytokines en glutamaat in corticolimbische circuits beoordelen voor en na een goed gevalideerde adolescente- versie van de Trier Social Stress Test (TSST). De onderzoekers zullen ook een goed gevalideerde functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) -taak gebruiken die is ontworpen om gedrags- en neurale reacties op negatieve peer-evaluatie te onderzoeken, een opvallende vorm van sociale dreiging voor adolescenten. Op tijdstip 1 zullen de onderzoekers testen of TSST een toename van ontsteking en glutamaat in corticolimbische circuits induceert bij niet-medicamenteuze adolescenten met depressie. Op tijd 2 zullen de onderzoekers machine learning-methoden gebruiken om voorspellers van TNR op meerdere niveaus te identificeren op basis van gedrags-, inflammatoire en neurale indicatoren van aanhoudende bedreiging voor sociale stress; de onderzoekers zullen ook testen of glutamaat in corticolimbische circuits de associatie bemiddelt tussen basislijnniveaus van ontsteking en TNR. Ten slotte zullen de onderzoekers, als verkennend doel, doorgaan met het klinisch beoordelen van depressiesymptomen en het verzamelen van informatie over sociale stressfactoren (bijv. context, ernst, duur) elke 3 maanden gedurende 15 maanden na tijd 2 (d.w.z. van tijd 3 tot tijd 7). , wat het gebruik van functionele clusteranalyses mogelijk zal maken om subgroepen van adolescenten te identificeren op basis van depressietrajecten (bijv. aanhoudende depressie, geleidelijke remissie, enz.), en om voorspellers van deze subgroepen en andere gerelateerde klinische uitkomsten te identificeren (bijv. remissiestatus) , terwijl rekening wordt gehouden met de effecten van de TNR-status en eventuele veranderingen in de behandeling (en andere gerelateerde factoren, waaronder stressvolle levensgebeurtenissen). De resultaten van dit werk zullen toekomstige studies motiveren die alternatieve therapieën testen voor depressieve adolescenten die risico lopen op therapieresistente depressie.